[發明專利]HER2蛋白核酸適配子、復合體、組合物及其用途

有效

• 申請號: 201210044833.9
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN103290017A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 楊先達;劉喆
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院基礎醫學研究所
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115;A61K47/26;A61K45/00;A61K49/00;A61K49/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及HER2蛋白核酸適配子、復合、組合物及其用途。

背景技術

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其中大約20％至30％的患者為人類表皮生長因子受體-2(ERBB2，HER2)陽性(King?CR，Kraus?MH，Aaronson?SA(1985)Amplification?of?a?novel?v-erbB-related?gene?in?a?human?mammary?carcinoma.Science?229：974-976)。HER2陽性的患者同其他乳腺癌病人相比，腫瘤惡性程度更高，進展更快，更容易復發和遠處轉移，遠期生存率更差(Garrett?JT，Arteaga?CL(2011)Resistance?to?HER2-directed?antibodies?and?tyrosine?kinase?inhibitors：mechanisms?and?clinical?implications.Cancer?Biol?Ther?11：793-800.；Nahta?R，O′Regan?RM(2010)Evolving?strategies?for?overcoming?resistance?to?HER2-directed?therapy：targeting?the?PI3K/Akt/mTOR?pathway.Clin?Breast?Cancer?10?Suppl?3：S72-78.；Cooke?T，Reeves?J，Lanigan?A，Stanton?P(2001)HER2?as?a?prognostic?and?predictive?marker?for?breast?cancer.Ann?Oncol?12Suppl?1：S23-28.)，而且此類病人通常對內分泌治療不敏感，預后較差(Wright?C，Nicholson?S，Angus?B，Sainsbury?JR，Farndon?J，et?al.(1992)Relationship?between?c-erbB-2?protein?product?expression?and?response?to?endocrine?therapy?in?advanced?breast?cancer.Br?J?Cancer?65：118-121.；Ariazi?EA，Clark?GM，Mertz?JE(2002)Estrogen-related?receptor?alpha?and?estrogen-related?receptor?gamma?associate?with?unfavorable?and?favorable?biomarkers，respectively，in?human?breast?cancer.Cancer?Res?62：6510-6518.)。如果只接受手術、放療、化療和內分泌治療這些常規的綜合治療，HER2陽性乳腺癌患者的生存時間僅為HER2陰性患者的一半(Press?MF，Bernstein?L，Thomas?PA，Meisner?LF，Zhou?JY，et?al.(1997)HER-2/neu?gene?amplification?characterized?by?fluorescence?in?situ?hybridization：poor?prognosis?in?node-negative?breast?carcinomas.J?Clin?Oncol?15：2894-2904.)。鑒于此，開發HER2陽性乳腺癌的新型治療，如腫瘤靶向治療是無法避免的一個趨勢。生物靶向治療的特點是集中作用于腫瘤組織、細胞或基因，選擇性地殺滅腫瘤細胞，而對人體正常組織細胞損傷較小。因此，與常規治療方法相比，靶向治療不僅可以提高療效，還可以降低副作用的發生率。曲妥珠單抗(赫賽汀)是全球第一種被批準應用于臨床靶向HER2(ERBB2，人體表皮生長因子受體2)的人源化單克隆抗體。它能特異性作用于乳腺癌細胞表面的HER2受體，并誘導人體免疫細胞殺傷腫瘤細胞。然而，有研究報道，長期應用曲妥珠單抗容易發生獲得性耐受(Garrett?JT，Arteaga?CL(2011)Resistance?to?HER2-directed?antibodies?and?tyrosine?kinase?inhibitors：mechanisms?and?clinical?implications.Cancer?Biol?Ther?11：793-800.；Nahta?R，O′Regan?RM(2010)Evolving?strategies?for?overcoming?resistance?to?HER2-directed?therapy：targeting?the?PI3K/Akt/mTOR?pathway.Clin?Breast?Cancer?10?Suppl?3：S72-78.；Cobleigh?MA，Vogel?CL，Tripathy?D，Robert?NJ，Scholl?S，et?al.(1999)Multinational?study?of?the?efficacy?and?safety?of?humanized?anti-HER2?monoclonal?antibody?in?women?who?have?HER2-overexpressing?metastatic?breast?cancer?that?has?progressed?after?chemotherapy?for?metastatic?disease.J?Clin?Oncol?17：2639-2648.；Vogel?CL，Cobleigh?MA，Tripathy?D，Gutheil?JC，Harris?LN，et?al.(2002)Efficacy?and?safety?of?trastuzumab?as?a?single?agent?in?first-line?treatment?of?HER2-overexpressing?metastatic?breast?cancer.J?Clin?Oncol?20：719-726.；Raguz?S，Yague?E(2008)Resistance?to?chemotherapy：new?treatments?and?novel?insights?into?an?old?problem.Br?J?Cancer?99：387-391.；Shattuck?DL，Miller?JK，Carraway?KL，3rd，Sweeney?C(2008)Met?receptor?contributes?to?trastuzumab?resistance?of?Her2-overexpressing?breast?cancer?cells.Cancer?Res?68：1471-1477)。而且，赫賽汀抗體價格昂貴，成本高，增加了發展中國家患者的負擔。這限制了其在乳腺癌及其他腫瘤治療中的應用。