[發明專利]一種2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法

有效

• 申請號: 201210044628.2
• 申請日: 2012-02-27
• 公開（公告）號: CN102584668A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 楊青;趙士民;徐劍霄;汪平;劉淼;劉洪強
• 申請（專利權）人: 蚌埠中實化學技術有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 安徽省蚌埠博源專利商標事務所 34113
• 代理人: 倪波

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體，特別是一種2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法。

背景技術

2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯是一種醫藥中間體，主要作用是用來合成ketorolac（酮咯酸）藥品，此藥品為吡咯酸的衍生物，屬非甾體抗炎藥，抑制PG合成，具有鎮痛、抗炎，解熱作用及抑制血小板聚集作用。鎮痛作用近似阿司匹林，肌注后鎮痛作用近似中等量嗎啡。口服吸收完全，給藥后?24小時可達穩態血濃度，口服或肌注后鎮痛作用持續?6～8小時。關節腔內藥物濃度為血濃度50％以上，少量可透過胎盤進入乳汁。肝代謝產物羥基酮咯酸有抗炎、鎮痛作用，主要代謝途徑是與葡萄醛酸結合，也可形成p-氫氧化酮咯酸。酮咯酸主要用于快速緩解下列各種疼痛：①手術后疼痛：腹部外科手術、婦科手術、矯形外科、泌尿外科手術、腫瘤外科手術等。②急性肌骨疼痛和軟組織創傷疼痛，包括扭傷、勞損、骨折、錯位等。③牙痛：包括口腔外科手術后。④產后疼痛。⑤其他疼痛：如癌癥疼痛、坐骨神經痛、風濕疼痛和慢性疼痛，及作為膽絞痛和腎絞痛的輔助用藥。?若與嗎啡或哌替啶合用，可減少二者用量。2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯作為合成藥品酮咯酸的中間體，為醫藥界做出了很大的貢獻。

經檢索，Herpel,?Russell?H.;?Vedantham,?Punitha;?Flynn,?Daniel?L.;?Hanson,?Paul?R.;?Tetrahedron?Letters;?vol.?47;?nb.?36;?(2006);?p.?6429?–?6432中公開了一篇關于N-苯甲酰嗎啡啉的制備方法，它是將嗎啡啉、三乙胺、二氯甲烷投入反應瓶中，然后滴加苯甲酰氯，反應完全后經過后處理得到白色固體N-苯甲酰嗎啡啉。該方法中采用三乙胺中和反應生成的鹽酸，三乙胺成本較高，采用二氯甲烷作為有機溶劑，由于二氯甲烷的沸點低，難回收，進一步增加了反應成本，本方法制得產品的產率為97%。?????經檢索，Patent;?KALYPSYS,?INC.;?WO2008/67222;?(2008);?(A1)?English中公開了一篇苯甲酰吡咯的的制備方法，它是先將乙基溴化鎂加入到盛有乙醚溶劑的反應燒瓶中，隨后滴加吡咯，機械攪拌并升溫回流，待反應體系降至室溫，滴加苯甲酰氯1.5小時后，繼續攪拌反應24小時，加入氯化銨，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，轉干溶劑，經過呈析柱精制后得到的產品為淡黃色固體。該制備方法中用到的乙基溴化鎂價格比較高而且不易運輸，最終得到的產品收率很低，僅達到36%。

經檢索，Patent;?Syntex?(U.S.A.)?Inc.;?US4347185;?(1982);?(A1)?English中公布了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法，主要操作步驟是：先將苯甲酰吡咯和二氯甲烷加入反應瓶中攪拌，待體系溫度降至0℃時滴加溴素，中控，原料反應完全后轉干溶劑，用己烷重結晶得到最終產品，產率為76.5%。該方法的反應溫度低，要進行嚴格的控溫，而且用作有機溶劑的二氯甲烷沸點低、易揮發、難回收，對人體和環境的危害比較大。重結晶用的己烷危險系數高，易爆炸，沸點低，不易回收。??

發明內容

為了克服現有技術所存在成本高、污染大、危險系數高的缺陷，本發明的目的在于提供一種成本低、反應條件溫和、后處理簡便且環境友好的2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法，產品的含量和產率亦有所提高。

本發明的目的是通過以下技術方案予以實現的，一種2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

（1）嗎啡啉與苯甲酰氯在有機溶劑和堿性碳酸鹽水溶液的作用下發生化學反應，反應生成物經水洗、萃取、旋轉蒸發得到白色固體N-苯甲酰嗎啡啉，

?其中，所述有機溶劑為二氯乙烷；所述堿性碳酸鹽水溶液為碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鈣水溶液中的一種，

（2）將上述制得的白色固體N-苯甲酰嗎啡啉與三氯氧磷先發生傅克反應，然后加入吡咯進行反應，反應生成物經抽濾、萃取、旋轉蒸發得到黃色固體苯甲酰吡咯，

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（3）將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯與溴素發生取代反應，反應生成物經旋干溶劑后得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯，

其中，所述有機溶劑為二氯乙烷，

（4）將上述制得的淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯經升溫回流、脫色、抽濾、冷卻、抽濾得到白色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。