[發明專利]一種制備鹽酸溴己新的方法

有效

• 申請號: 201210044011.0
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN102617359A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 張凱;程誠;杜玉民;薛娜;韓豐年;馬旭偉
• 申請（專利權）人: 石家莊東方藥業有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/68
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李渤;侯淑紅

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種制備鹽酸溴己新的方法。?

背景技術

鹽酸溴己新(Bromhexine?Hydrochloride)為白色或類白色結晶性粉末，無嗅，無味，在乙醇和三氯甲烷中微溶，在水中極微溶解，其化學名稱為N-甲基-N-環己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽，化學結構式如下：?

鹽酸溴己新?

鹽酸溴己新為國內外常用的首選祛痰藥，能使痰中酸性粘多糖纖維分解斷裂，且能抑制腺體杯狀細胞合成酸性粘多糖，從而使痰液粘度降低，易于咳出，尚無惡心性祛痰作用。主要用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者，尤其適用于外科手術和危重病人。?

現有的鹽酸溴己新原料藥的生產工藝路線主要包括以下三條：?

(1)以間硝基芐溴為起始原料，先與N-甲基環己胺縮合，所得中間體在雷尼鎳催化下經水合肼還原，溴素溴代后得溴己新單體堿，通入HCl氣體后成鹽得目標物鹽酸溴己新。此路線合成率較低(僅有32％)，合成過程中使用了水合肼、溴素等試劑，其中水合肼毒性較大，對生產人員健康危害嚴重，大量使用單質溴，生產三廢處理困難，容易造成環境污染，因此，此路線不能滿足環保標準，不適于工業推廣。?

(2)以2，4-二溴-6-甲基苯甲酸為起始原料，經溴素溴代后得2，4-二溴-6-甲基苯甲酸，與N-甲基環己胺縮合后制得2，4-二溴-6-[(N-甲基-N-環己胺)-氨甲基]苯甲酸，再與疊氮鈉反應，經降解后制得溴己新單體堿，最后與HCl成鹽制得目標物鹽酸溴己新。此路線仍不能避免溴素的使用，并且在合成工藝中用到了活潑試劑NaN₃，NaN₃不僅為易爆品而且酸化后形成疊氮酸為劇毒物質，不利于安全生產，因此也不是好的合成路線。?

(3)以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇為起始原料，-70℃條件下經對甲苯磺酰氯催化與N-甲基環己胺反應，與HCl成鹽后得目標物鹽酸溴己新。此路線操作步驟少，但起始原料2-氨基-3，5-二溴苯甲醇價格昂貴，對生產設備條件要求高，反應溫度-70℃不易達到，生產成本高且無法實現規模化生產。?

發明內容

為了克服現有技術的缺陷，本發明提供一種制備鹽酸溴己新的方法。本發明的制備方法采用多項先進技術，起始原料易得，中間體性能穩定，對環境污染極低，產品收率高，純度高。?

本發明的上述目的是采用以下技術方案來實現的。?

一種制備鹽酸溴己新的方法，該方法包括如下步驟：?

(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛(YL-1)與還原劑進行還原反應生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇(ZJT-1)；?

(2)步驟(1)得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇與氯代試劑反應生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺(ZJT-2)；以及?

(3)步驟(2)得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺與N-甲基環己胺(YL-2)進行胺化反應，然后與HCl成鹽試劑進行成鹽反應，即得鹽酸溴己新。?

優選地，在步驟(1)中，所述還原劑為氫化鋁鋰(LiAlH₄)、硼氫化鈉(NaBH₄)、硼氫化鉀(KBH₄)或H₂/Ni；優選為硼氫化鈉(NaBH₄)或硼氫化鉀(KBH₄)。?

優選地，在步驟(1)中，反應溶劑為水、甲醇、乙醇或異丙醇；優選為乙醇或異丙醇；更優選為乙醇。?

優選地，在步驟(1)中，反應溫度為10-40℃，優選為15-40℃，更優選為25-30℃；反應時間為1-3小時，優選為1.5-2.0小時，更優選為2.0小時。?

優選地，在步驟(1)中，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛與所述還原劑之間的摩爾比為1.5-2.5∶1.0；優選為2.0-2.5∶1.0；更優選為2.2∶1.0。?

優選地，在步驟(2)中，所述氯代試劑為三氯氧磷或氯化亞砜，優選為氯化亞砜。?

優選地，在步驟(2)中，反應溫度為0-40℃，優選為10-40℃，更優選為25-30℃；反應時間為10-14小時，優選為12小時。?

優選地，在步驟(2)中，所述氯代試劑的用量為2-氨基-3，5-二溴苯甲醇的2.5-3.5倍(體積質量比，g/ml)；優選為3.0倍。?