[發明專利]一種制備鹽酸溴己新的方法

有效

• 申請號: 201210044011.0
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN102617359A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 張凱;程誠;杜玉民;薛娜;韓豐年;馬旭偉
• 申請（專利權）人: 石家莊東方藥業有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/68
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李渤;侯淑紅

1.一種制備鹽酸溴己新的方法，該方法包括如下步驟：

(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛與還原劑進行還原反應生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇；

(2)步驟(1)得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇與氯代試劑反應生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺；以及

(3)步驟(2)得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺與N-甲基環己胺進行胺化反應，然后與HCl成鹽試劑進行成鹽反應，即得鹽酸溴己新。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述還原劑為氫化鋁鋰(LiAlH₄)、硼氫化鈉(NaBH₄)、硼氫化鉀(KBH₄)或H₂/Ni；優選為硼氫化鈉(NaBH₄)或硼氫化鉀(KBH₄)。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應溶劑為水、甲醇、乙醇或異丙醇；優選為乙醇或異丙醇；更優選為乙醇。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應溫度為10-40℃，優選為15-40℃，更優選為25-30℃；反應時間為1-3小時，優選為1.5-2.0小時，更優選為2.0小時。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛與所述還原劑之間的摩爾比為1.5-2.5∶1.0；優選為2.0-2.5∶1.0；更優選為2.2∶1.0。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述氯代試劑為三氯氧磷或氯化亞砜，優選為氯化亞砜。

7.根據權利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，反應溫度為0-40℃，優選為10-40℃，更優選為25-30℃；反應時間為10-14小時，優選為12小時。

8.根據權利要求1至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述氯代試劑的用量為2-氨基-3，5-二溴苯甲醇的2.5-3.5倍(體積質量比g/ml)；優選為3.0倍。

9.根據權利要求1至8中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)的胺化反應中，反應溫度65℃以下，優選為25-65℃；反應時間為2.0-2.5小時，優選為2小時。

10.根據權利要求1至9中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)的胺化反應中，2，4-溴-6-氯甲基苯胺與N-甲基環己胺的摩爾比為1.0∶2.5-4.0；優選為1.0∶2.5-3.5；更優選為1.0∶3.0。

11.根據權利要求1至10中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)的胺化反應是通過直接向N-甲基環己胺中分批加入2，4-溴-6-氯甲基苯胺來進行的。

12.根據權利要求1至11中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)的成鹽反應中，所述HCl成鹽試劑為HCl氣體或HCl的醇溶液；優選為HCl的醇溶液；更優選為HCl的C₁-C₅低級醇溶液；最優選為HCl的乙醇溶液。

13.根據權利要求1至12中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)的成鹽反應中，所述HCl的醇溶液通過烷酰氯與醇反應來制備，例如所述HCl的乙醇溶液通過乙酰氯與乙醇反應來制備。

14.根據權利要求1至13中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括：在步驟(2)的反應完成后除去剩余的氯代試劑；優選地，在步驟(2)的反應完成后在室溫下采用減壓蒸餾操作來除去剩余的氯代試劑。

15.根據權利要求1至14中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括：在步驟(3)的胺化反應完成之后，成鹽反應之前，采用活性炭進行脫色的步驟；優選地，所述活性炭的加入質量為2，4-溴-6-氯甲基苯胺質量的4％-8％，優選為5％。

16.根據權利要求1至15中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括：將步驟(3)制得的鹽酸溴己新在有機溶劑中進行重結晶的步驟。