[發(fā)明專利]脯氨酸類似物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210043421.3
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN103288699A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設計）人: 孫宏斌;徐黎
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07C205/50;C07C205/51
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及化學領域，具體涉及脯氨酸類似物，特別是具有光學活性的脯氨酸類似物的新的制備方法以及此制備方法中有用的中間體化合物。?

背景技術

脯氨酸類似物是有機化學重要的組成部分，是一類非常重要的化合物，在生物化工，醫(yī)藥，日化，材料，不對稱催化等諸多領域具有廣泛的應用。脯氨酸衍生物作為手性催化劑的研究已經成為有機催化的研究熱點，或者作為合成砌塊應用于醫(yī)藥化工領域。5-氮雜螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸是一重要的藥物中間體，可以用于HCV蛋白酶抑制劑以及11-β羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑的合成，4，4-二甲基-L-脯氨酸是HCV蛋白酶抑制劑以及凝血酶抑制劑的關鍵中間體，(4R)-乙基-L-脯氨酸以及(4R)-正丙基-L-脯氨酸可作為林可霉素類抗生素的重要中間體使用。?

傳統(tǒng)的合成四位取代的脯氨酸類似物的方法主要有以下幾種途徑。以4-羥基脯氨酸為原料，與親核試劑反應，或以5位羰基脯氨酸為原料，通過對羰基α位烷基化合成4位取代脯氨酸，但這些方法受原料限制，多樣性差，適用范圍有限；通過分子內胺基親核取代構建吡咯環(huán)，但該法存在路線長，原子經濟性差的缺陷。因此，迫切需要一種適用性廣、經濟、可工業(yè)化放大的制備脯氨酸類似物的方法。?

發(fā)明內容

本發(fā)明目的在于提供脯氨酸類似物，特別是具有光學活性的脯氨酸類似物的新的制備方法，以及該制法中重要的中間體化合物。該方法路線短、適用性廣、易操作。?

本發(fā)明的制備方法包括如下步驟：?

在上述各通式中?

R¹和R²各自獨立地代表氫原子、羥基、C_1-6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、C_1-6烷氧基烷基、或可結合形成下式的基團：?

-(CH₂)_m-?

(其中m是1-4的整數)；?

R³代表胺基保護基，包括各種酰基(如甲?；?、乙酰基、氯乙?；⑷阴；?、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙?；?、烷氧基羰基(如甲氧基甲?；?、乙氧基甲?；?、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基)或芳烷氧基羰基(如芐氧基羰基)；?

R⁴代表氫原子、C_1-6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基；?

R⁷和R⁸各自獨立的代表C_1-6烷基或可結合形成下式的基團：

-(CH₂)_y-?

(其中y是1-4的整數)；?

X代表鹵素原子。?

本發(fā)明涉及的制備方法，具體包括如下步驟：?

(1).式(V)化合物羥基鹵代制備式(VI)化合物。?

此反應中，使用的鹵化試劑可以是碘化鈉、碘、N-溴代丁二酰亞胺、三溴化磷、四溴化碳。優(yōu)選碘化鈉/三甲基氯硅烷、碘/三苯基膦/咪唑。?

在此反應中，可以使用對反應無副作用的任何溶劑?？梢允羌状肌⒁掖?、丙醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、水或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選乙腈、丙酮、二氯甲烷作為溶劑。?

本反應在任何情況下，可以在-20至100℃溫度范圍內進行，優(yōu)選0℃至溶劑的沸點反應。?

(2).式(VI)化合物和式(VIII)化合物在堿性條件下反應，制備式(VII)化合物。?

此反應中，使用的堿可以是碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，優(yōu)選碳酸鉀。?

在此反應中，可以使用對反應無副作用的任何溶劑?？梢允羌状?、乙醇、丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選乙腈或N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑。?

本反應在任何情況下，可以在-20至100℃溫度范圍內進行，優(yōu)選室溫至溶劑的沸點反應。?

(3).式(VII)化合物還原制備通式(IV)化合物。?

該反應中，還原反應可以采用催化氫化或金屬/酸還原。催化氫化的催化劑可以是阮內鎳或鈀碳，對于金屬/酸還原，金屬可用鐵、鋅、錫，酸可用鹽酸、硫酸、醋酸等，優(yōu)選鋅粉/酸還原。?