[發明專利]脯氨酸類似物的制備方法

無效

• 申請號: 201210043421.3
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN103288699A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 孫宏斌;徐黎
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07C205/50;C07C205/51
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1.一種制備化合物式(I)和式(II)所示的光學活性脯氨酸類似物的方法：

如下列反應式所示：

具體包括如下步驟：

(1)將式(III)所示的脯氨酸類似物消旋體與光學純手性胺成鹽生成非對映異構體鹽；

(2)非對映異構體鹽溶于溶劑中經重結晶提高光學純度；

(3)將光學純非對映異構體鹽溶于水中，依次加入堿和酸則得到化合物式(I)或式(II)所示的光學活性脯氨酸類似物；

其中，

R¹和R²各自獨立地代表氫原子、羥基、C_1-6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、C_1-6烷氧基烷基、或可結合形成下式的基團：

-(CH₂)_m-

(其中m是1-4的整數)；

R³代表胺基保護基，包括各種酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基)或芳烷氧基羰基(如芐氧基羰基)。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，手性胺可選自光學純N-取代-α-烷基取代芐胺，

(其中R⁵和R⁶各自獨立的代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基，Ar為苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，n是1-6中的整數)，優選的手性胺為光學純S型或R型N-芐基-α-甲基芐胺，消旋體酸和光學純手性胺摩爾數比例為1∶0.5-1.5，優選摩爾比為1∶0.5-1.0，所用溶劑可選自正己烷、環己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、石油醚、苯甲醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙醇、甲醇等的一種或多種混合溶劑，優選溶劑為乙酸異丙酯。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，為提高手性胺鹽的光學純度，可將分離得到的非對映異構體鹽重結晶，重結晶溶劑可選自正己烷、環己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、石油醚、苯甲醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙醇、甲醇等的一種或多種混合溶劑，優選乙酸異丙酯。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，將光學純的手性胺鹽依次用堿、酸處理得到游離的光學純的酸，堿化時所用堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺，酸化時所用酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸苯甲酸、對甲苯磺酸，堿優選為氫氧化鈉，酸優選為鹽酸。

5.一種制備式(IV)所示的脯氨酸類似物消旋體的方法：

如下列反應式所示：

具體包括如下步驟：

(1)將式(V)所示化合物的羥基鹵代制備式(VI)的化合物；

(2)將式(VI)的化合物與式(VIII)化合物反應制備式(VII)的化合物；

(3)將式(VII)的化合物還原制備式(IV)所示化合物；

其中，

R¹和R²各自獨立地代表氫原子、羥基、C_1-6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、C_1-6烷氧基烷基、或可結合形成下式的基團：

-(CH₂)_m-

(其中m是1-4的整數)；

R⁴代表氫原子、C_1-6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基；

R⁷和R⁸各自獨立的代表C_1-6烷基或可結合形成下式的基團：

-(CH₂)_y-

(其中y是1-4的整數)；

X代表鹵素原子。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，鹵化試劑可以是碘化鈉、碘、N-溴代丁二酰亞胺、三溴化磷、四溴化碳，優選碘化鈉或碘。