[發明專利]卡絡磺鈉藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210042805.3
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN102525908A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 曾藝;胡成忠;劉鍵
• 申請（專利權）人: 湖北濟生醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/19;A61K31/404;A61K47/34;A61K47/18;A61K47/26;A61P7/04;A61P9/14
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技術領域

????本發明涉及卡絡磺鈉藥物組合物及其制備方法。

背景技術

??????卡絡磺鈉,其化學名稱為：１-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氫吲哚-5-縮氨脲-2-磺酸鈉。分子式：?C10H11N4O5SNa·3H2O。結構式：

。

?

卡絡磺鈉能增加毛細血管對損傷的抵抗力，降低毛細血管的通透性，促進毛細血管斷裂端的回縮而止血。

臨床上用于泌尿系統、上消化道、呼吸道和婦產科疾病出血，亦可用于外傷和手術出血。

卡絡磺鈉的穩定性較差，容易受到溫度、氧氣、光線的影響，而發生降解或其他理化性質的改變，影響使用療效甚至增加使用的安全風險，因此一般在注射劑中將卡絡磺鈉做成粉針劑以提高卡絡磺鈉的穩定性，卡絡磺鈉在熱水中溶解，在冷水中略溶，因此卡絡磺鈉粉針劑的復溶性能也是影響卡絡磺鈉臨床使用便捷性、有效性、安全性的一大因素。

本發明的目的在于針對現有技術，提供一種外觀、復溶性能、穩定性有顯著提高的卡絡磺鈉藥物組合物及其制備方法。

本發明提供的技術方案是：卡絡磺鈉藥物組合物，由20～80?重量份的卡絡磺鈉、40?～120重量份的乳糖、3～6重量份的泊洛沙姆188、1～4重量份的谷胱甘肽、0.05～0.2重量份的依地酸二鈉和2000重量份的注射用水制備而成。

本發明卡絡磺鈉藥物組合物的制備方法包括以下步驟：

1、按處方比例依次將泊洛沙姆188、乳糖依次加入60%用量的注射用水中攪拌溶解，加注射用水至90%，然后依次按比例加入卡絡磺鈉、谷胱甘肽、依地酸二鈉攪拌溶解，加注射用水至全量，攪拌均勻。

2、往1中加入0.10%的活性炭，攪拌20分鐘，0.22μm濾膜過濾除菌，測定濾液PH值、含量。

3、凍干粉針：

??①預凍：將2中濾液分裝半加塞置于預先降溫至－27℃～－32℃冷凍箱內，保持1小時，1小時內，勻速降溫（≤1℃/min）至－52℃～－47℃，保溫4～5小時；

②升華：開啟真空裝置，6～8小時內勻速升溫至－30℃～－26℃，在此溫度保持2小時，1小時內勻速升溫（≤0.6℃/min）至－20℃～－18℃，在此溫度保持10小時。

③干燥：6～9小時內，勻速升溫（≤0.5℃/min）至25℃，干燥6小時，檢驗合格后包裝。

4、水針：

??將2中濾液按規格分別灌入安瓿瓶中，充氮氣，熔封，121℃濕熱滅菌15分鐘，檢驗合格后包裝。

??????????本發明采用乳糖、泊洛沙姆188、谷胱甘肽和依地酸二鈉作為輔料。其中甘露醇作為賦型劑，泊洛沙姆作為助溶劑、穩定劑，谷胱甘肽和依地酸二鈉作為抗氧化劑和金屬螯合劑。這幾種輔料的聯合使用與卡絡磺鈉形成的組合物對提高藥物外觀、復溶性、穩定性等藥物指標起到了顯著的效果。

以下篩選試驗用于說明本發明：

現有技術常用的凍干粉針賦形劑有甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖，如中國專利：申請號201110092416.7，申請號200710191009.5，申請號200910212269.5，均為采用甘露醇作為卡絡磺鈉凍干粉針的主要賦形劑，我們在研究中發現，采有這幾種賦形劑制備的凍干粉針劑外觀較差，而采用乳糖作為賦形劑對改善卡絡磺鈉凍干粉針劑的外觀有顯著效果，試驗結果見表1

表1凍干效果比較試驗結果

以上4個處方配制完成后分別以每支2ml灌裝于西林瓶中，制備成凍干粉針。

采用乳糖作為賦形劑制備的粉針劑外形很好，由于卡絡磺鈉完全溶解較慢，采用乳糖作為賦形劑的粉針劑復溶時間雖然相對其它賦形劑較短，但是仍需要?大于4min，臨床上使用仍然不是很便捷。

為了解決復溶較慢的問題，我們選擇往處方中添加助溶劑，在幾種常有的助溶劑中，我們發現泊洛沙姆188對本粉針劑的助溶效果最為明顯，（試驗結果見表2）而且泊洛沙姆188對凍干粉針劑外觀沒有影響同時有穩定劑的作用，在助溶的同時能提高產品的穩定性。

表2助溶效果比較試驗結果

以上4個處方配制完成后分別以每支2ml灌裝于西林瓶中，制備成凍干粉針。

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經過大量試驗研究我們發現，往處方中添加谷胱甘肽和依地酸二鈉對提高卡絡磺鈉的穩定性起到了顯著的效果，不同處方見表3

表3不同處方