[發(fā)明專利]四氫吡啶并吡啶酮衍生物、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210042644.8
• 申請日: 2012-02-23
• 公開（公告）號: CN103288824A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫傳文;張旺庚;龐春成;薛思佳
• 申請（專利權(quán)）人: 上海師范大學(xué);江蘇省激素研究所股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海三和萬國知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗癌藥物的化學(xué)合成，更具體地涉及一類能有效抑制白血病K562細胞、卵巢癌HO-8910細胞和肝癌SMMC-7721細胞增殖活性的四氫吡啶并吡啶酮衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

在各類疾病中，癌癥對人類生命的威脅最大，是導(dǎo)致病人死亡的頭號殺手。在各類癌癥中，白血病、卵巢癌及肝癌是發(fā)病率很高的三大常見惡性腫瘤，因此，設(shè)計研發(fā)能夠有效地抑制白血病、卵巢癌及肝癌細胞增殖，使其迅速凋亡的藥物非常有意義。

白血病是當今世界上死亡率最高的疾病之一，對人類的健康造成了嚴重的威害，我國白血病的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。慢性白血病，是臨床上起病及發(fā)展相對緩慢的白血病，分為慢性髓細胞性白血病和慢性淋巴細胞白血病。慢性髓細胞性白血病，簡稱慢粒(Chronic?Myelognous?Leukemia，CML)，慢性髓細胞性白血病中的細胞系K562，因為其自身凋亡的抵抗力比其他細胞系強，因此在白血病的治療過程中，抑制K562細胞的增殖是非常重要的手段。由于現(xiàn)有技術(shù)沒有理想的高效抑制K562細胞增殖的藥物，慢性髓細胞性白血病難以治愈，因此發(fā)明一種具有高效抑制白血病K562細胞增殖活性的新藥先導(dǎo)化合物是十分必要的。

卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計，卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。卵巢癌嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命。卵巢癌HO-8910細胞系其自身抵抗凋亡的能力在卵巢癌的所有細胞系中是比較強的，能否有效抑制卵巢癌HO-8910細胞增殖是現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域衡量卵巢癌治療效果的重要標志，為此尋找出能有效抑制卵巢癌HO-8910細胞增殖活性的藥物已成為藥物創(chuàng)制和研發(fā)領(lǐng)域中研究的熱點之一。

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，雖然全球的肝癌發(fā)病率在各種腫瘤中位列第8位，其死亡率卻排在第4位。我國由于HBV肝炎和相關(guān)肝炎后肝硬化病人眾多，致使肝癌的發(fā)病率和病死率明顯高于世界平均水平，全球50％以上的肝癌發(fā)生在中國。肝癌中的細胞系SMMC-7721，其抵抗凋亡的能力比其他肝癌細胞系強，因此發(fā)明一種具有高效抑制肝癌SMMC-7721細胞增殖活性的新化合物對治愈肝癌是十分必要的。

然而，目前尚缺乏能有效抑制以上幾種疾病的新藥或其先導(dǎo)化合物。

因此，本發(fā)明的目的在于提供一類能有效抑制白血病K562癌細胞系、卵巢癌HO-8910細胞系及肝癌SMMC-7721細胞系增殖的新藥先導(dǎo)化合物。本發(fā)明的目的還在于提供這類化合物的制備方法和在制備抑制白血病K562癌細胞系、卵巢癌HO-8910細胞系及肝癌SMMC-7721細胞系增殖的新藥上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供的能有效抑制白血病K562癌細胞系、卵巢癌HO-8910細胞系及肝癌SMMC-7721細胞系增殖的新藥先導(dǎo)化合物是通式(I)所示的四氫吡啶并吡啶酮衍生物：

式(I)中：R₁為選自甲基和乙基的烴基，選自甲氧基和乙氧基的烴氧基，或選自氟、氯、溴的鹵素；

R₂為單取代或二取代的苯基，所述取代基為選自以下基團中的一種或兩種：選自甲基和乙基的烷基，選自甲氧基和乙氧基的烷氧基，選自氟、溴和氯的鹵素，硝基，羧基，氰基，及酯基。

本發(fā)明提供通式(I)化合物的制備方法如下：

(1)將4-取代芐胺(a)與丙烯酸甲酯經(jīng)過Michael加成反應(yīng)制成N，N-二-(甲氧羰基乙基)-4-取代芐胺(b)；

(2)將步驟(1)的產(chǎn)物(b)在醇鈉作用下發(fā)生Dieckmann縮合得到化合物(c)，然后在酸作用下水解并脫羧得到N-(4-取代芐基)-4-哌啶酮(d)；

(3)將化合物(d)與兩分子芳香醛進行羥醛縮合反應(yīng)得到N-(4-取代芐基)-3，5-雙芐叉基-4-哌啶酮(e)；

(4)將化合物(e)與丙二氰和乙酸銨在乙醇中回流即得到通式為(I)的化合物。

上述步驟(1)和步驟(2)所用溶劑均為低級脂肪醇，優(yōu)選甲醇。

步驟(2)中所述在酸作用下水解并脫羧可在無機酸水溶液中進行，優(yōu)選在質(zhì)量分數(shù)25％的鹽酸水溶液中進行。

步驟(3)和步驟(4)均可用無水低級脂肪醇作溶劑，優(yōu)選無水乙醇。步驟(3)在常溫下攪拌反應(yīng)0.5～2小時；步驟(4)在65～78℃回流反應(yīng)5～8小時，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是65～70℃，反應(yīng)時間為6～8小時。