[發明專利]四氫吡啶并吡啶酮衍生物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201210042644.8
• 申請日: 2012-02-23
• 公開（公告）號: CN103288824A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 孫傳文;張旺庚;龐春成;薛思佳
• 申請（專利權）人: 上海師范大學;江蘇省激素研究所股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙) 31230
• 代理人: 章鳴玉

1.通式(I)所示的四氫吡啶并吡啶酮衍生物：

其中

R₁為選自甲基和乙基的烴基，選自甲氧基和乙氧基的烴氧基，或選自氟、氯、溴的鹵素；

R₂為單取代或二取代的苯基，所述取代基為選自以下基團中的一種或兩種：選自甲基和乙基的烷基，選自甲氧基和乙氧基的烷氧基，選自氟、溴和氯的鹵素，硝基，羧基，氰基，及酯基。

2.如權利要求1所述的通式(I)所示的四氫吡啶并吡啶酮衍生物，所述化合物選自：

(Ia)6-(4-氟芐基)-4-(2-氯苯基)-8-(2-氯芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ib)6-(4-氟芐基)-4-(4-甲苯基)-8-(4-甲芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ic)6-(4-氟芐基)-4-(4-氟苯基)-8-(4-氟芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Id)6-(4-甲芐基)-4-(4-氟苯基)-8-(4-氟芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ie)6-(4-甲芐基)-4-(4-異丙基苯基)-8-(4-異丙基芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(If)6-(4-溴芐基)-4-(4-氟苯基)-8-(4-氟芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ig)6-(4-溴芐基)-4-(4-甲苯基)-8-(4-甲芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；和

(Ih)6-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲苯基)-8-(4-甲芐叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氫吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮。

3.權利要求1所述通式(I)所示四氫吡啶并吡啶酮衍生物的制備方法

其特征在于：

(1)將取代芐胺(a)與丙烯酸甲酯經過Michael加成反應制成黃色油狀物N，N-雙(甲氧羰基乙基)取代芐胺(b)；

(2)將步驟(1)的產物(b)在醇鈉作用下發生Dieckmann縮合得到化合物(c)，然后在酸溶液中水解并脫羧得到N-(4-取代芐基)-4-哌啶酮(d)；

(3)N-取代芐基-4-哌啶酮(d)與芳香醛經羥醛縮合反應得到3，5-雙取代芐叉基-N-取代芐基-4-哌啶酮(e)；

(4)3，5-雙取代芐叉基-N-取代芐基-4-哌啶酮(e)與丙二氰和乙酸銨在乙醇中回流，得到通式(I)所示化合物。

4.如權利要求3所述的制備方法，其中所述步驟(1)和步驟(2)在低級脂肪醇溶劑中進行。

5.如權利要求4所述的制備方法，其中所述低級脂肪醇溶劑為甲醇。

6.如權利要求3所述的制備方法，其中所述步驟(2)中的酸溶液為無機酸水溶液。

7.如權利要求6所述的制備方法，其中所述無機酸水溶液為質量分數25％的鹽酸水溶液。

8.如權利要求3所述的制備方法，其中所述步驟(3)和步驟(4)在無水低級脂肪醇溶劑中進行。

9.如權利要求8所述的制備方法，其中所述無水低級脂肪醇溶劑為無水乙醇。

10.如權利要求3所述的制備方法，其中所述步驟(3)中采用濃鹽酸或10％質量分數的NaOH溶液為反應試劑。

11.如權利要求10所述的制備方法，其中所述步驟(3)中采用10％質量分數的NaOH溶液為反應試劑。

12.如權利要求3所述的制備方法，其中所述步驟(3)在常溫下進行，反應時間為0.5～2小時；步驟(4)在65～78℃回流反應5～8小時。

13.如權利要求12所述的制備方法，其中所述步驟(4)的反應溫度為65～70℃，反應時間為6～8小時。

14.權利要求1所述通式(I)所示四氫吡啶并吡啶酮衍生物在制備抑制白血病K562細胞、卵巢癌HO-8910細胞和肝癌SMMC-7721細胞的增殖藥物上的應用。