[發明專利]一種制備頭孢替安酯鹽酸鹽的新工藝

無效

• 申請號: 201210040175.6
• 申請日: 2012-02-22
• 公開（公告）號: CN103288853A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 顏文革;漆新國;孟永剛;張典鵬;劉念
• 申請（專利權）人: 北京博時安泰科技發展有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物抗生素領域，涉及藥物合成技術，具體而言涉及一種制備頭孢替安酯鹽酸鹽的新工藝。

背景技術

頭孢替安酯（Cefotiam?hexetil，式Ⅱ），化學名稱為：（1RS）-1-(環己基氧基羰基氧基乙基)（6R，7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。頭孢替安酯本身并不穩定，易降解和發生異構化，所以一般都是用其鹽酸鹽的形式。本品系由日本武田（Takeda）公司研發，于1990年在日本上市，商品名為Pansporin^??T。1994年在法國上市，商品名為TAKETIAM^?（Takeda公司）和TEXODIL^?（Gassenne公司），同時在德國上市，商品名為SPIZEF^??Oral?(Takeda?公司)，隨后在其他一些亞洲國家上市。?頭孢替安酯系注射用頭孢替安(式Ⅲ)的前藥，本品自身并無抗菌作用，是口服后在腸道粘膜經酯酶迅速水解為頭孢替安(CTM)?而發揮抗菌活性。頭孢替安為第二代頭孢類抗生素，對革蘭氏陰性菌及陽性菌都顯示了廣泛的抗菌作用，克服了第一代頭孢菌素對革蘭氏陰性菌無抗菌作用和第三代頭孢菌素對革蘭氏陽性菌抗菌作用弱的特點，CTM?本身不穩定，因此藥用形式一般為其鹽酸鹽。頭孢替安鹽酸鹽本身親水性很強，消化道吸收差，所以只能注射用而不能口服。頭孢替安酯(CTMH)是頭孢替安經酯化而合成的可以口服的抗生素，口服吸收良好，生物利用度高。頭孢替安酯本身對β-內酰胺酶穩定，對金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、耐氨芐西林淋球菌(ABPC)?、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枸櫞酸菌屬、普羅威登斯菌屬、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、流行性感冒嗜血桿菌等均有較強的抗菌活性。本品用于治療敏感菌引起的咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、膿性痤瘡、癤腫、丹毒、肛周膿腫、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻竇炎等。

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Ⅱ

Ⅲ

關于頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法專利文獻中報道的并不多，其中較早的標題為“preparation?of?1-acyloxyethyl?fsters?of?7[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-　[[?[1-(2-dimethylaminoethyl)-1h-tetrazol5-yl]thio]-?methyl]ceph-3-em-4-carboxylic?acid(cefotiam)?and?their?oral?absorption?in?mice”（The?Journal?of?Antibiotics?Vol.39,??No.9?,?1986,?pp.1329-1342）的文獻報道的制備方法，產品收率低，且得到的產品有關物質1即異構體Δ³相對較高，大于日本藥典限定的標準（2%）。

文獻“Studies?on?monocyclic?β-lactam?antibiotics?III.?synthesis?and?antibacterial?activity?of?n-aromatic?heterocyclic?substituted　azetidin-2-ones”（The?Journal?of?Antibiotics?Vol.39,?No.1,?1986,?pp.76-89）和朱寶泉等人在《新編藥物合成手冊》中報道的制備方法雖然能夠控制副產物Δ³異構體的含量合格，但該方法收率較低，且后處理復雜，需要色譜柱純化，不適合工業化大生產。

專利CN201010285979.3、CN200910162393.5和CN200910165439.9的制備方法中，后處理時反復調酸調堿萃取，不但使產品損失較多，而且因頭孢替安酯本身不穩定，特別是對熱和堿極為敏感，這種處理方式延長了后處理時間，所以很容易導致最終產品的雜質超標。

目前，文獻上報道的制備頭孢替安酯鹽酸鹽的其他方法和上述幾篇文獻上的方法基本相似，主要存在以下幾點不足：

1)????????收率較低，使得生產成本較高。