[發明專利]二芳基吡唑苯胺類化合物的制備及其在結腸癌治療中的應用

無效

• 申請號: 201210037916.5
• 申請日: 2012-02-20
• 公開（公告）號: CN103254133A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 朱海亮;盧翔;李蹊;楊先輝
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及二芳基吡唑苯胺類化合物及其制備方法與抗腫瘤藥物。

背景技術

癌癥是一種嚴重威脅人類健康的疾病，臨床治愈率很低。幾乎所有的癌癥都是由于細胞的異常增殖引起的，與調控細胞周期相關基因、蛋白的突變和失活密切相關。因此阻斷異常的細胞增殖對于腫瘤的治療是一種非常重要的手段。

Aurora激酶是有絲分裂中重要的調控激酶，與細胞的正常生長、增殖密切相關。Aurora主要有三個家族成員：Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C，其中Aurora-A最為重要，Aurora-A蛋白的異常高表達，會導致多種腫瘤的發生，所以Aurora-A激酶已成為腫瘤治療的重要靶點。

目前有很多小分子Aurora-A激酶抑制劑，其中吡唑環是重要的骨架結構，在最早合成并處于二期臨床研究的Aurora-A激酶抑制劑藥物VX-680就包含吡唑骨架，吡唑環上的氮原子可以和Aurora-A激酶ATP結合位點有氫鍵作用，從而抑制Aurora-A激酶活性。苯胺是一種具有抗腫瘤、抗炎和抗菌廣譜藥物活性的結構，苯胺中的苯環能和Aurora-A激酶ATP結合位點疏水作用和π-Cation作用，同時仲胺中的氮原子也增加化合物與Aurora-A的氫鍵作用。綜上所述，本文中我們設計合成了一系列未經報道的二芳基吡唑苯胺類化合物，這些新化合物，可能體現出吡唑環和苯胺在Aurora-A激酶抑制和抗癌中的協同性。我們測試了這批化合物的生物活性，并發現其對人源宮頸癌HCT116細胞具有良好的抑制作用，且能抑制Aurora-A激酶活性，引起細胞凋亡。

發明內容

本發明的目的在于提供一類新型二芳基吡唑苯胺類化合物以及它們的制備方法與用途。

本發明的技術方案如下：

1.二芳基吡唑苯胺類化合物，其特征是它有如下通式：

R1為：4-氯、硝基、甲基、甲氧基。

R2為：4-溴、氯、甲氧基、氧乙基。

2.一種制備上述的二芳基吡唑苯胺類衍生物的方法，它由下列步驟組成：

步驟1.將取代基苯乙酮(20mmol)、鹽酸苯肼(25mmol)、無水乙酸鈉(40mmol)分別溶于乙醇，磁力攪拌，50-60℃反應4h(TLC點板檢測反應)。反應完畢后將反應液旋干，乙酸乙酯和水萃取2-3次，旋干乙酸乙酯層，得到黃色固體。

步驟2.先將DMF(8ml)和POCl₃(6ml)混合冰浴15min，然后將步驟1產物溶于3ml?DMF滴加至上述混合液中，恢復常溫繼續攪拌30min，至70-80℃反應5h，冷卻至常溫后，倒入冰水中，用50％NaOH調PH至7-8，抽濾并水洗3遍，烘干后得固體。

步驟3.將步驟2所得產物溶于丙酮(30ml)，然后將亞氯酸鈉(30mmol)和氨基磺酸(35mmol)的混合水溶液(50ml)滴加至上述混合液中，常溫下反應5h，反應完畢后將反應液旋干，用乙酸乙酯分別和飽和硫代硫酸鈉、水各萃取2次，旋干乙酸乙酯層，得到白色固體。

步驟4.將步驟3得到的白色固體，取1mmol溶于氯化亞砜(1ml)，磁力攪拌，70-80℃油浴反應3h，反應完畢后將氯化亞砜旋干，溶于二氯甲烷中(2ml)。將不同取代基的苯胺(1mmol)、DMAP(1.5mmol)和K₂CO₃(4mmol)加入上述混合液，磁力攪拌，40-50℃反應6h(TLC檢測反應進行程度)。反應完畢后將反應液旋干，用乙酸乙酯和水、飽和NaCl和飽和K₂CO₃各萃取2次，旋干乙酸乙酯層，用甲醇重結晶，得到純凈的化合物1-9。

本發明的二芳基吡唑苯胺類具有抑制HCT116細胞增殖的作用。因此本發明的二芳基吡唑苯胺衍生物可做潛在的抗結腸癌藥物。

具體實施方式

實施例一：N-(4-氧乙基苯基)-3-(4-甲基苯)-1-苯基-1H-吡唑-4-苯胺(化合物1)的制備