[發(fā)明專利](R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210037655.7
• 申請日: 2012-02-20
• 公開（公告）號: CN102603592A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘仙華;劉烽;陶曉虎;于萬盛
• 申請（專利權(quán)）人: 上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07D207/14
• 分類號: C07D207/14;C07B57/00
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是一種手性有機(jī)化合物的制備技術(shù)，尤其是(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法。

技術(shù)背景

(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷是重要的手性中間體，在醫(yī)藥和農(nóng)藥合成中應(yīng)用廣泛。如(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷可用于合成抗糖尿病新藥2型DDP-4抑制劑Dutogliptin等；也可用于合成抗寄生蟲四水β-咔啉衍生物等。(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷可用于合成治療呼吸系統(tǒng)毒蕈堿受體拮抗劑；也可用于合成抗菌藥物新型利福霉素等。

關(guān)于(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備，文獻(xiàn)報道的方法主要有微生物不對稱轉(zhuǎn)換法和化學(xué)拆分法。

2008年Matthias?H.,?Karen?R.等報道（Advanced?Synthesis?and?Catalysis.?2008,?350?(6),?807-812），將外消旋1-芐基-3-氨基吡咯烷制備成N-Cbz-1-芐基-3-氨基吡咯烷和N-Boc-1-芐基-3-氨基吡咯烷，再利用ω-轉(zhuǎn)氨酶催化轉(zhuǎn)化分別得到光學(xué)純度為99%，收率50%和光學(xué)純度96%，收率55%的(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷。該方法不僅需要使用生物組織的酶，而且要求所選的酶具有較高的專一性、穩(wěn)定性和生物活性；合成過程中還需要進(jìn)行N-Cbz或N-Boc保護(hù)和脫除等多步反應(yīng)。由此可見，該方法反應(yīng)步驟較多，綜合收率不高，在(R)-?1-芐基3-氨基吡咯烷的生產(chǎn)中也沒有太大的商業(yè)價值。

化學(xué)拆分法是利用具有手性的化學(xué)試劑與外消旋的1-芐基-3-氨基吡咯烷直接作用，利用所生成的非對映異構(gòu)體在所選擇的溶劑中的溶解度差異進(jìn)行分離的方法。日本專利（專利號09-216866）中提到利用光學(xué)活性的樟腦磺酸與外消旋的1-芐基-3-氨基吡咯烷生成的非對映異構(gòu)體進(jìn)行分離，但產(chǎn)品的光學(xué)純度和收率也沒有報道。Fumihiko?K.等人于2004年發(fā)明的專利中（專利號US?2004249169）提出通過鹵化氫與1-芐基-3-氨基吡咯烷形成鹽酸鹽，然后利用在不同的溶劑中的溶解度差異進(jìn)行分離，該方法得到的(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷要么光學(xué)純度大于98%，收率低于30%；要么光學(xué)純度低于95%，收率可達(dá)到40%。難以同時保證得到理想的收率和光學(xué)純度。

發(fā)明內(nèi)容

????本發(fā)明的目的是為了解決上述的難以同時保證得到理想的收率和光學(xué)純度的問題而提供一種利用化學(xué)拆分技術(shù)制備(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的新方法，使用該方法拆分(R、S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷所得產(chǎn)品收率高，光學(xué)純度高。

本發(fā)明的技術(shù)方案

(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法，其制備過程的工藝路線示意圖如圖1所示，

即以外消旋的1-芐基-3-氨基吡咯烷為原料，以有機(jī)溶劑A為溶劑，以酒石酸水合物或其衍生物的水合物為拆分試劑，將外消旋1-芐基-3-氨基吡咯烷與拆分劑酒石酸或其衍生物按摩爾比1:0.5-1.2的比例溶于有機(jī)溶劑A中，在50-100℃下，優(yōu)選75-90℃，控制攪拌轉(zhuǎn)速為350-800r/min，優(yōu)選400r/min，攪拌0.5-2.0h，再逐漸冷卻至室溫，過濾得到濾餅和濾液；

所述的酒石酸水合物為D-酒石酸或L-酒石酸水合物；

其中以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物為拆分試劑，所得的濾餅用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇、甲醇或水洗滌干燥后即得到(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷；

以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物為拆分試劑，所得濾液在溶劑B中用堿進(jìn)行中和反應(yīng)后，加入二氯甲烷，靜置分液，有機(jī)相干燥即得到(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷；

以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物為拆分試劑，所得的濾餅用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇、甲醇或水洗滌干燥后即得到(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷；

以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物為拆分試劑，所得濾液在溶劑B中用堿進(jìn)行中和反應(yīng)后，加入二氯甲烷，靜置分液，有機(jī)相干燥即得到(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷；

所述的有機(jī)溶劑A為甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或丙酮；

所述的有機(jī)溶劑A的用量按體積比，即(R、S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷：有機(jī)溶劑A為5-20，優(yōu)選為6-16；