[發(fā)明專利]盧立康唑的晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210035834.7
• 申請(qǐng)日: 2012-02-17
• 公開（公告）號(hào): CN103012385A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏彥君;王華;于向達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東威智醫(yī)藥工業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D409/06
• 分類號(hào): C07D409/06
• 代理公司: 上海浦一知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 高月紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種晶型及其制備方法，特別是涉及一種盧立康唑的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

通式(I)所示的盧立康唑(C₁₄H₉C₁₂N₃S₂)，(-)-(E)-(4R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊環(huán)-2-亞取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈，

是日本農(nóng)藥株式會(huì)社開發(fā)的咪唑類抗真菌藥物，較早即開始非臨床試驗(yàn)及乳膏的I期臨床試驗(yàn)、II期臨床試驗(yàn)第一階段，其后由于戰(zhàn)略原因停止了開發(fā)進(jìn)程。90年代日本農(nóng)藥株式會(huì)社與Pola化工株式會(huì)社簽署協(xié)議共同開發(fā)，Pola化工株式會(huì)社于2001開始乳膏的II期臨床試驗(yàn)第二階段及III期臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行了洗劑的I期臨床試驗(yàn)及與乳膏的對(duì)比試驗(yàn)。最終本藥于2005年6月獲得批準(zhǔn)，2005年7月20日起以商品名ルリコン(Lulicon)上市，乳膏及洗劑規(guī)格均為1％，用于下列真菌感染：癬病--腳癬、體癬、股癬；念珠菌感染-指間糜爛癥、擦爛；癜風(fēng)。具有皮膚貯留率高、用藥周期短(為一般藥物的一半)、療效好且不易復(fù)發(fā)的競爭優(yōu)勢(shì)。

WO97/02821的現(xiàn)有專利提供了盧立康唑的制備方法和應(yīng)用，但沒有公開盧立康唑的晶體結(jié)構(gòu)。晶體是由原子(或離子、分子)在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)，有機(jī)藥物的結(jié)晶基本上都屬于分子晶格，隨著工藝條件的不同而產(chǎn)生不同的晶型。單一化合物可以產(chǎn)生各種各樣的多晶型(或晶體結(jié)構(gòu))，其中每一種形式可以具有不同的或特殊的物理性能。同一藥物的不同晶型常引起藥物在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、密度等理化性質(zhì)以及藥物溶出度、生物有效性等顯著差異，從而影響藥物穩(wěn)定性、生物利用度等療效的發(fā)揮。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。

藥物多晶型的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)和審批、藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成部分。研究和掌握藥物多晶型及其性質(zhì)，將有助于保證藥物制劑在生產(chǎn)和貯存過程中的物理化學(xué)穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)治療效果。另一方面，一些制劑的工藝過程會(huì)改變多晶型的分子結(jié)構(gòu)、點(diǎn)陣排列，使藥物的晶型發(fā)生改變，從而影響藥物在體內(nèi)的溶出和吸收，進(jìn)而影響療效。通過了解和分析各固體制劑加工過程中各種因素對(duì)多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長及晶型，最大限度地減少低效、無效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。同時(shí)，可以通過一定的轉(zhuǎn)晶手段，尋求藥物新的晶型、新的療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種盧立康唑的晶型及其制備方法。該盧立康唑晶型具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存，能滿足作為制劑原料的一切要求等優(yōu)點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了盧立康唑的晶型I，通過包括兩個(gè)以上吸收峰的X射線衍射圖樣來表征，其中，所述兩個(gè)以上吸收峰，選自在2θ值為8.20、9.91、10.98、12.22、13.49、13.64、14.75、16.38、18.33、20.05、20.71、21.34、21.84、22.25、22.66、22.86、23.36、23.90、24.03、24.52、24.73、25.08、25.73、26.89、27.08、27.42、27.99、28.63、29.72、29.92、30.24、31.35、32.22、32.35、32.77、33.03、33.16、33.46、33.70、34.02、34.61、35.03、35.26、35.77、37.09、37.36、37.58、38.76以及38.93±0.2°θ處的峰。

第二個(gè)方面，提供了具有基本上如圖1、3、5、7或圖9所示的XRD(X射線衍射分析)譜圖的盧立康唑的晶型I。

在本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了盧立康唑的晶型I，通過DSC(differential?scanning?calorimetry，差示掃描量熱法)跡線來表征，所述DSC跡線包括在145.35～155.44℃【即147.35～153.44(均±2℃)】處的吸熱峰，優(yōu)選在150.36±2℃處的吸熱峰。

在第四個(gè)方面，提供了盧立康唑的晶型I，通過DSC跡線來表征，所述DSC跡線包括-68.33、-69.17、-69.95、-71.59、-76.24、-78.55、-78.97及-76.47±2J/g處的相變焓。