[發明專利]順鉑配合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210034430.6
• 申請日: 2012-02-15
• 公開（公告）號: CN102604082A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 湯朝暉;李明強;宋萬通;陳學思;陳杰;莊秀麗
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;A61K47/48;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

技術領域

本發明涉及高分子藥物領域，特別涉及順鉑配合物及其制備方法。

背景技術

順式-二胺二氯鉑，簡稱順鉑(CDDP)是一種具有抗癌活性的金屬配合物，由B.Rosenborg等人在1965年首次發現。順鉑具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥有協同作用、且無交叉耐藥等特點，因此順鉑是聯合化療中最常用的藥物之一。目前，順鉑對治療生殖系統腫瘤、頭頸部癌、膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤等具有良好效果。順鉑口服無效，臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈注射后，順鉑在血漿中迅速消失，迅速分布全身，尤其是在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多，毒副作用大，如會引起腎毒性、骨髓抑制及胃腸道副作用等。同時，順鉑在血液中的半衰期短，達到病灶部位的比例很低，藥效較差。

為了延長藥物在血液中的半衰期，并減少藥物與蛋白間的非特異性吸附作用從而提高藥效，高分子材料經常用來作為藥物輸送的載體。近期迅速發展起來的是微米和納米尺度的高分子載體，如：膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應方式，實現藥物的輸送和控制釋放。腫瘤細胞內環境主要表現為“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽濃度，其中尤為顯著的是低pH值，晚期內涵體和溶酶體的pH值可低至5.0(Advanced?Functional?Materials，19(22)：3580～3589)。而且腫瘤部位血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質和脂質顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔載體系具有顯著的“增強的滲透和滯留效應”，即EPR效應。利用EPR效應這種被動靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時減小非病灶部位的毒副作用。

許多研究者利用聚合物載體擔載藥物的方式開發了順鉑制劑，但目前還沒有上市的產品。其中，研究最為深入的是Kataoka等人，他們利用聚乙二醇-b-聚谷氨酸復合順鉑制備的膠束(NC-6004)，已進入臨床二期研究。但所得膠束是聚氨基酸側鏈間的交聯作用而形成，此類方法所得復合物經凍干后的凍干粉有時難以復溶。Stenzel等利用“巰基-炔基”和“巰基-烯基”Click反應在聚合物側鏈引入巰基乙酸和巰基丁二酸，得到了復合物(Biomacromolecules?12(5)：1738-1751)，該復合物具有良好的溶解性，但是作為載體的聚合物生物相容性差，無法降解，限制了其進一步的應用。

發明內容

本發明解決的技術問題在于提供一種順鉑配合物，所述配合物通過配位作用擔載順鉑，不僅載體材料生物相容性好，溶解性好，而且所述順鉑配合物在生理條件下可穩定存在，且順鉑的釋放具有pH值敏感性。

本發明提供了一種順鉑配合物，具有式(I)或式(II)結構；

式(I)中和式(II)中，R₁獨立地選自氫、烷基或取代烷基；

R₂獨立地選自-NH-或-R₄(CH₂)_rNH-，其中，R₄為-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤8；

R₃獨立地選自氫或疏水基團；

m為聚合度，40≤m≤250；n為聚合度，1≤n≤200；y為聚合度，0≤y≤100。

優選的，所述R₁獨立地選自C1～C40烷基或由氨基、巰基、糖殘基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、RGD短肽或葉酸取代的烷基。

優選的，所述R₃獨立地選自C4～C20的烷基、苯甲基、膽固醇基或膽酸基。

優選的，R₁是甲基；R₂為-NH-；R₃是氫；此時，具有式(I-a)或式(II-a)結構；

式(I-a)或式(II-a)中，m為聚合度，40≤m≤250，優選為60≤m≤150；n為聚合度，1≤n≤200，優選為10≤n≤100；y為聚合度，0≤y≤100，優選為0≤y≤50。

本發明還提供了一種順鉑配合物的制備方法，包括以下步驟：

順鉑與具有式(III)或式(IV)結構的嵌段共聚物在水性介質中發生配合作用，生成順鉑配合物；