[發明專利]阿霉素納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201210034414.7
• 申請日: 2012-02-15
• 公開（公告）號: CN102552934A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 湯朝暉;李明強;宋萬通;呂世賢;陳學思;莊秀麗
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704;A61P35/00;A61P35/02;C08G69/48
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

技術領域

本發明涉及高分子藥物領域，特別涉及阿霉素納米粒及其制備方法。

背景技術

阿霉素(DOX)屬于蒽環類抗生素，其作用機制是阿霉素分子嵌入DNA的雙螺旋結構，改變DNA的模板性質，抑制核酸合成，起到抗腫瘤作用。自上世紀60年代以來，阿霉素就被廣泛用于臨床化療，目前主要用于治療急性白血病、乳腺癌、小細胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤。阿霉素的臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈滴注后阿霉素會迅速分布全身，毒副作用大，如會引起骨髓抑制、脫發、心臟毒性等。同時，阿霉素在血液中半衰期短，達到病灶部位的比例很低，藥效較差。

為了提高藥效，近年來國內外開發了一系列基于高分子載體材料的阿霉素新劑型，如：阿霉素脂質體、阿霉素微球、阿霉素毫微粒和阿霉素乳劑等。這類高分子載體材料可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應方式，實現藥物的輸送和控制釋放，為腫瘤的治療提供了新的給藥途徑。腫瘤部位血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質和脂質顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔載體系具有顯著的“增強的滲透和滯留效應”，即EPR效應。利用EPR效應這種被動靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時減小非病灶部位的毒副作用。

然而，常見的載藥體系不僅載藥量低，且難以克服初期暴釋。為克服這一問題，有研究者改用“化學擔載”的方法將藥物鍵合到高分子載體上，這種方法能夠有效改善藥物的溶解性，提高原藥療效的同時降低了藥物的毒副作用。如專利號為200810050407.X的中國專利公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方法，其中，制備的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素鍵合藥是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基縮合形成共價鍵實現阿霉素擔載的。但是采用“化學擔載”的方法制備鍵合藥，無法確知鍵合藥物在何時、何處、以何種方式斷裂，也無法確知其有效成分，不利于鍵合藥的使用。

與化學擔載相比，物理擔載具有藥物擔載過程簡單、藥物釋放機制明確的優點而獲得廣泛應用。“物理擔載”主要利用靜電作用、疏水作用和電子堆積作用等物理方式將藥物擔載于載體材料上。

目前，已有多種利用聚合物載體物理擔載抗癌藥物的方式進入臨床研究，少數已經上市，如利用脂質體擔載阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在現有抗癌藥物中，只有少數如Doxil是以物理擔載方式制備的阿霉素藥物，并且利用其他載體以物理擔載方式擔載阿霉素的方式研究較少，遠遠不能滿足市場的需要。

發明內容

本發明解決的技術問題在于提供一種阿霉素納米粒，該納米粒以靜電復合方式擔載阿霉素，在生理條件下可穩定存在并且阿霉素的釋放速度具有pH敏感性。

本發明提供了一種阿霉素納米粒，由阿霉素與具有式(I)或式(II)結構的嵌段共聚物通過靜電作用復合而成；

式(I)中和式(II)中，R₁獨立地選自氫、烷基或取代烷基；

R₂獨立地選自-NH-或-R₄(CH₂)_rNH-，其中，R₄為-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤8；

R₃獨立地選自氫或疏水基團；

m為聚合度，40≤m≤250；n為聚合度，1≤n≤200；y為聚合度，0≤y≤100。

優選的，所述嵌段共聚物與阿霉素的質量比的比值小于20。

優選的，所述R₁獨立地選自C1～C40烷基或由氨基、巰基、糖殘基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、RGD短肽或葉酸取代的烷基。

優選的，所述R₃獨立地選自C4～C20的烷基、苯甲基、膽固醇基或膽酸基。

優選的，R₁是甲基；R₂為-NH-；R₃是氫。

本發明還提供了一種阿霉素納米粒的制備方法，包括以下步驟：

阿霉素與具有式(I)或式(II)結構的嵌段共聚物在水性介質中靜電復合得到阿霉素納米粒；

式(I)中和式(II)中，R₁獨立地選自氫、烷基或取代烷基；