[發(fā)明專利]吡啶并吲哚類衍生物及其抗菌用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210033719.6
• 申請(qǐng)日: 2012-02-15
• 公開（公告）號(hào): CN102584821A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周魯;蔡鑫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/437;A61P31/04;C40B30/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物設(shè)計(jì)學(xué)、藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，本發(fā)明基于細(xì)菌RNA聚合酶晶體三維結(jié)構(gòu)運(yùn)用計(jì)算機(jī)虛擬篩選，以尋求能夠抑制細(xì)菌RNA聚合酶活性的分子，并對(duì)所篩選出的化合物分子進(jìn)行衍生，從而提供具有細(xì)菌RNA聚合酶抑制活性的新穎的吡啶并吲哚類衍生物，本發(fā)明還涉及吡啶并吲哚類衍生物及其鹽和藥物組合的用途。

背景技術(shù)

細(xì)菌RNA聚合酶（RNAP）是一個(gè)已經(jīng)明確的開發(fā)廣譜抗菌藥物的靶蛋白。它是細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄過程中的關(guān)鍵酶，抑制此聚合酶的活性則能夠終止細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄，從而高效地阻斷細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。目前，已有一些抑制細(xì)菌RNAP的藥物，如利福霉素類抗生素（如利福平，利福噴丁和利福布丁等）是細(xì)菌RNA聚合酶的優(yōu)良抑制劑。它們?cè)谂R床治療革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌感染起到了非常重要的作用，也是一線的抗結(jié)核藥物，而且也是唯一的快速清除感染和預(yù)防復(fù)發(fā)的抗結(jié)核藥物。且利福平對(duì)于靜止期的結(jié)核分枝桿菌也具有明顯的殺滅效果，從而防止結(jié)核病的復(fù)發(fā)。但由于上述藥物的頻繁使用以及抗生素的濫用，出現(xiàn)了對(duì)利福霉素類耐藥和多重耐藥性的細(xì)菌，導(dǎo)致結(jié)核或耐藥性感染問題日益嚴(yán)峻，公共醫(yī)療正在受到耐藥菌的威脅，因此開發(fā)一種新型的細(xì)菌RNA聚合酶抑制劑迫在眉睫。

細(xì)菌RNA聚合酶“開關(guān)區(qū)”靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)則為解決這一問題奠定了基礎(chǔ)。2008年第一個(gè)極端嗜熱細(xì)菌RNAP與抑制劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)被解析出來，該晶體結(jié)構(gòu)的解析度為3.0埃?；诩?xì)菌RNAP“開關(guān)區(qū)”新靶點(diǎn)進(jìn)行新型抑制劑的篩選與設(shè)計(jì)具有許多明顯的優(yōu)勢(shì)：第一，細(xì)菌RNAP“開關(guān)區(qū)”靶點(diǎn)的氨基酸序列與真核生物RNAPⅠ、Ⅱ、Ⅲ中的序列不同，研究小組的實(shí)驗(yàn)顯示，細(xì)菌的RNAP“開關(guān)區(qū)”靶點(diǎn)抑制劑并沒有表現(xiàn)出對(duì)真核生物RNAP的交叉抑制作用，因此基于此靶點(diǎn)篩選得到的抑制劑可以特異性地作用于細(xì)菌而非人體，具有良好的安全性。第二，細(xì)菌RNAP是DNA轉(zhuǎn)錄過程中的必需酶，并且此轉(zhuǎn)錄路徑是唯一的，抑制此靶點(diǎn)就阻斷了轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制細(xì)菌蛋白的生物合成，因此，因此可望基于此靶點(diǎn)開發(fā)出具有高效抗菌的新型藥物。第三，細(xì)菌RNAP“開關(guān)區(qū)”靶點(diǎn)的氨基酸序列在各種細(xì)菌的RNAP中是高度保守的，因此可望基于此靶點(diǎn)開發(fā)出具有廣譜抗菌性的新型藥物。第四，細(xì)菌RNAP“開關(guān)區(qū)”新靶點(diǎn)與目前已發(fā)現(xiàn)的RNAP藥物靶點(diǎn)無重合或者交叉，因此可望基于此靶點(diǎn)開發(fā)出的新型抑制劑與現(xiàn)有細(xì)菌RNAP抑制劑無交叉耐藥性，且可抑制耐藥細(xì)菌。這些明顯優(yōu)勢(shì)和細(xì)菌RNA聚合酶與抑制劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的成功解析為采用計(jì)算機(jī)虛擬篩選有效抑制細(xì)菌RNA聚合酶的活性分子提供了可能。

???????本發(fā)明選擇細(xì)菌RNA聚合酶的“開關(guān)區(qū)”作為靶標(biāo)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的手段對(duì)小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的化合物進(jìn)行虛擬篩選，對(duì)打分較高、活性較好的化合物進(jìn)行化學(xué)合成和衍生，以及生物活性測(cè)試。生活活性測(cè)試證明，我們獲得化合物對(duì)細(xì)菌的RNA聚合酶具有很好的抑制活性，同時(shí)對(duì)結(jié)核分枝桿菌、綠膿桿菌、金葡萄球菌也具有很好的抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是基于細(xì)菌RNA聚合酶晶體三維結(jié)構(gòu)運(yùn)用計(jì)算機(jī)虛擬篩選，以尋求能夠抑制細(xì)菌RNA聚合酶活性的分子，從而提供具有細(xì)菌RNA聚合酶抑制活性的新穎的化合物。

????本發(fā)明的另一目的是提供吡啶并吲哚類衍生物的制備方法。

????本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種可以有效治療或預(yù)防與細(xì)菌感染疾病及相關(guān)疾病中的包含上述化合物的藥物組合。

???????本發(fā)明的再一目的是提供上述化合物和藥物組合物在制備治療或預(yù)防細(xì)菌感染疾病及相關(guān)疾病中的藥物方面的用途。

???????本發(fā)明是基于細(xì)菌RNA聚合酶晶體三維結(jié)構(gòu)運(yùn)用計(jì)算機(jī)虛擬篩選，以尋求具有細(xì)菌RNA聚合酶抑制活性的分子。2008年第一個(gè)極端嗜熱細(xì)菌RNA聚合酶與作用在“開關(guān)區(qū)”活性位點(diǎn)的抑制劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)得到解析。本發(fā)明人利用細(xì)菌RNA聚合酶的晶體結(jié)構(gòu)，選取“開關(guān)區(qū)”活性位點(diǎn)，運(yùn)用分子對(duì)接程序Surflex、Gold、Autodock對(duì)小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了搜尋，以尋找可能的抑制劑。運(yùn)用這種方法，本發(fā)明人通過虛擬篩選、排序打分、經(jīng)驗(yàn)?zāi)亢Y，選擇出了6個(gè)具有潛在活性的小分子。RNA聚合酶活性實(shí)驗(yàn)顯示，其中有3個(gè)化合物有高度的抑制活性，其抑制活性與現(xiàn)有抑制劑相當(dāng)，其IC₅₀如表1所示。其中，抑菌實(shí)驗(yàn)顯示，其中的吡啶并吲哚類化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較高的抑制活性，且對(duì)耐藥菌也有明顯的抑制作用，其MIC如表2所示。本發(fā)明人對(duì)化合物進(jìn)行衍生，以得到對(duì)細(xì)菌RNA聚合酶抑制活性更好的系列衍生物。