[發(fā)明專利]一種改進的多西紫杉醇的半合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210033115.1
• 申請日: 2012-02-15
• 公開（公告）號: CN102887876A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設計）人: 陳艷君;高坤
• 申請（專利權）人: 浙江大學寧波理工學院
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種改進的多西紫杉醇的半合成方法，具體地說，涉及一種多西紫杉醇側鏈的合成以及對母環(huán)10-去乙?；涂ǘII(10-DAB)進行修飾，然后母環(huán)與側鏈發(fā)生縮合從而得到多西紫杉醇。?

背景技術

紫杉醇(Taxol)是由紅豆杉屬植物樹皮或針葉分離提取的一種天然有機化合物，1963年，美國化學家Wall(Monre?E.Wall)和Wani(M.C.Wani)首次從太平洋杉(Pacific?Yew)樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞有很高活性，并開始分離這種活性成份，于1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年(J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2325)，他們才同杜克(Duke)大學的化學教授姆克法爾(Andre?T.McPhail)合作，通過X-射線分析確定了該活性成份的化學結構-四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇(Taxol)。1972年，Schiff(Nature，1979，277，665)等確認了紫杉醇作用于腫瘤細胞微管蛋白的獨特藥理機理；紫杉醇促進微管蛋白聚合，中止細胞有絲分裂，抑制腫瘤生長。1992年，紫杉醇獲得美國FDA批準上市，治療對常規(guī)化療無效的卵巢癌和乳腺癌。?

紫杉醇在紅豆杉樹皮中的含量僅為萬分之一，一個癌癥病人一個療程的紫杉醇用量需從三至五棵百年生紅豆杉樹皮中提取獲得，因此，紫杉醇藥物一直短缺且價格居高不下。并且，紅豆杉屬于珍稀瀕危樹種，資源稀少，分布稀疏，極少成林，生長緩慢全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。要獲得足夠的紫杉醇用于臨床用藥和基礎研究，單純依靠從天然植物中提取勢必給紅豆杉屬植物的生存帶來極大的威脅。另外，紫杉醇藥制劑采用聚乙氧代蓖麻油作為增溶劑，在臨床應用時易引起過敏性反應。為了擴大紫杉醇類原料藥來源，降低臨床用藥費用，滿足腫瘤治療的需要，同時從根本上有效地保護紅豆杉植物不被滅絕，采用化學合成手段來探索和開發(fā)高活性低毒的新型紫杉烷類抗腫瘤藥物勢在必行。?

紫杉烷類物質因其結構復雜，受多官能團和多手性中心等因素的制約，全合成路線復雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取紫杉烷類物質的最有效的化學方法。10-去乙?；涂ǘII(10-deacetyl?baccatin?III，簡稱10-DAB)為工業(yè)上提取紫杉醇的一個副產物，后來人們發(fā)現(xiàn)，其在紅豆杉枝葉中的含量高達千分之一，為紫杉醇含量的10倍。1985年，?法國羅納普朗克樂安公司和法國國家自然科學研究中心，以10-DAB作為母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。多西紫杉醇是一類結構復雜的紫杉烷類化合物，其結構特點與紫杉醇相似，其不同點僅在于紫杉醇母核C-10上的乙酰氧基被羥基取代，以及C-13側鏈N上的苯甲?；皇宥⊙豸驶〈?。結構上的特性對于多西紫杉醇的體外抗微管蛋白活性至關重要：其對微管結合部位的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性體外試驗中，已證實多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3～12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制劑。1995年多西紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在40多個國家上市使用成為腫瘤治療的一線用藥。2003年多西紫杉醇成藥在全球銷售首次超過了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一，市場需求日益增大。對多西紫杉醇的合成研究及應用研究十分有價值。?

目前合成多西紫杉醇廣泛采取的路線是以直鏈異絲氨酸側鏈和四元環(huán)氮雜環(huán)丁酮為側鏈，與母核對接制備多西紫杉醇，但存在各種各樣的缺點，如：步驟多，條件苛刻、實驗操作難度大，手性拆分困難，產品成本高，中間體不穩(wěn)定，產物難于分離純化存化等，很難適應工業(yè)化生產的需求。因此，仍然需要新的改進的制備多西紫杉醇的方法。本發(fā)明旨在克服上述問題，以適合工業(yè)化生產的廉價且簡短的反應路線、條件溫和地制備多西紫杉醇，這對于保護紅豆杉植物物種資源，維持人類可持續(xù)發(fā)展，降低多西紫杉醇售價和腫瘤治療費用，都具有重要的社會意義和經濟價值。?

發(fā)明內容

為了避免現(xiàn)有制備多西紫杉醇工藝的缺點，減少合成步驟，去除異構體雜質，改善反應條件，減少副反應產生，降低雜質的含量，提高主原料10-脫乙?；涂ǘII的利用率，降低成本，我們發(fā)明了一種改進的多西紫杉醇合成方法。本發(fā)明的技術方案如下：?

1.側鏈的合成：?