[發(fā)明專利]一種改進(jìn)的多西紫杉醇的半合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210033115.1
• 申請日: 2012-02-15
• 公開（公告）號: CN102887876A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳艷君;高坤
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種改進(jìn)的多西紫杉醇的合成方法，包括如下步驟：

側(cè)鏈的合成：

多西紫杉醇的合成：

①側(cè)鏈化合物3的合成：

步驟I：(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛催化生成中間體噁唑啉2；

步驟II：中間體2經(jīng)酯基水解得到用于制備多西紫杉醇的側(cè)鏈3；

②多西紫杉醇的合成：

多西紫杉醇的合成包含母核保護(hù)、縮合、開環(huán)、側(cè)鏈氨基保護(hù)、水解五個步驟：

保護(hù)步驟III：化合物4在有機(jī)堿條件下和三氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物5；

縮合步驟IV：化合物5和側(cè)鏈化合物3在縮合劑和堿的存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得化合物6；

開環(huán)步驟V和側(cè)鏈氨基保護(hù)步驟VI：化合物6在酸性條件下發(fā)生C-13噁唑側(cè)鏈開環(huán)得中間體7，然后在堿條件下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得側(cè)鏈氨基保護(hù)的中間體8；

水解步驟VII：將中間體8在氨或氫氧化銨或醋酸銨或無機(jī)銨鹽條件下水解脫去7-OH和10-OH保護(hù)基團(tuán)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多西紫杉醇(Docetaxel)。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的步驟I是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛在對甲苯磺酸吡啶嗡鹽或?qū)妆交撬岽呋瘎l件下反應(yīng)。

3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的合成步驟I，反應(yīng)溶劑為甲苯或二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。

4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，步驟II是在堿條件下發(fā)生酯水解反應(yīng)。

5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，合成步驟II，所用堿為氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀。

6.如權(quán)利要求1所述合成方法，其中多西紫杉醇的合成中，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III和縮合步驟IV中，需要無水無氧的反應(yīng)條件，抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。

7.如權(quán)利要求1或6的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，所述的堿是吡啶或三乙胺等有機(jī)堿。

8.如權(quán)利要求7所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，反應(yīng)溫度為-5℃～25℃。

9.如權(quán)利要求8所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，反應(yīng)介質(zhì)為吡啶或二氯甲烷或DMF，反應(yīng)結(jié)束用水淬滅反應(yīng)。

10.如權(quán)利要求1所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，縮合步驟IV所述的縮合劑是1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酸二丙酯，所述的堿是N，N-二甲基氨基吡啶，其他還可以選用吡啶等有機(jī)堿。

11.如權(quán)利要求1所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步驟V是在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀鹽酸條件下開環(huán)得化合物7。

12.如權(quán)利要求1中所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步驟VII中7-OH和10-OH的保護(hù)基是通過用氨或NH₄OH或(NH₄)₂OAc或NH₄Cl在甲醇或四氫呋喃溶劑中處理除去的。