[發明專利]聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯及其制備方法

有效

• 申請號: 201210032710.3
• 申請日: 2012-02-14
• 公開（公告）號: CN102585209A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 謝興益;羅建斌;張鵬;楊兆鈺;周曉勇;李翠翠
• 申請（專利權）人: 四川大學;西南民族大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C07F9/09;C07F9/38;C09C1/02;C09C3/10;C09C3/08;C08K9/04;C08K3/32
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 唐麗蓉;樂全全

技術領域

本發明屬于改性聚乙二醇及其制備技術領域，具體涉及一種含磷酸二氫根或膦酸二氫根的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯及其制備方法。

背景技術

聚乙二醇作為一類親水性聚合物，不僅因其具有良好的生物相容性在醫用材料領域有廣泛的應用，且聚乙二醇和聚丙交酯、聚丙二醇、聚己內酯等的嵌段聚合物在藥物緩釋領域也得到了廣泛的應用(傅經國、王九成等。世界最新醫學信息文摘，2003，2(5)：821-824)。而將聚乙二醇接枝在聚合物表面，還可大大提高聚合物的血液相容性(胡小洋、陳紅等。高分子材料科學與工程，2007，23(6)：127-131)。如將聚乙二醇接枝在多肽或蛋白質上可以屏蔽其表面的抗原決定簇，從而克服蛋白或多肽的免疫原性，但同時又保留其生物活性。另外，將聚乙二醇接枝在不溶性藥物上，可以提高藥物的水溶性，從而更易被吸收(Francesco?MV.Biomaterials，2001，22：405-417)。

雖然聚乙二醇一般是帶端羥基，但為了不同的改性目的，現已有端羧基、端氨基、端異氰酸酯基或端環氧基聚乙二醇的商品化產品，并在蛋白改性等方面得到了廣泛的應用。如含羧基和氨基的聚乙二醇可以很方便的接枝到蛋白質分子鏈上。但在骨修復材料領域中，由于羥基磷灰石[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]這類含鈣礦物質為人體骨的無機成分，而羥基磷灰石常常以粉體的形式和高分子材料形成復合材料作為骨修復材料使用，因此，羥基磷灰石粉體在聚合物中的分散以及兩相之間的相互作用如何是制備高性能復合材料的關鍵因素。而目前還沒有能以其分子鏈的一端含有的磷(膦)酸二氫根基團和羥基磷灰石的鈣結合，另一端能夠以長鏈與高分子發生相互作用的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯來作為羥基磷灰石的改性劑，以提高羥基磷灰石粉體在聚合物中的分散以及兩相的相互作用。因此，有必要開發聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯聚合物，為含鈣的礦物提供新的表面改性劑。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的問題，提供一種新的聚乙二醇衍生物——聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯。

本發明另一目的是提供一種上述聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯的制備方法。

本發明提供的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯，其結構通式為：

或者

其中R₁為CH₃CH₂O-、HO-、H₂N-或HOOC-中的任一種；R₂為-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂O-；n為2～200的正整數，優選3～50的正整數。

當結構通式為(II)且R₂為-CH₂CH₂-時，所得的聚乙二醇的端基為膦酸二氫根，稱為聚乙二醇膦酸二氫酯；其余情況下所得的聚乙二醇的端基為磷酸二氫根，稱為聚乙二醇磷酸二氫酯。

本發明提供的上述聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯的制備方法，其特征在于該方法的工藝步驟和條件如下：

1)先將2～20摩爾份的磷酰化試劑溶解在第一溶劑中，然后在冰浴和攪拌條件下加入1摩爾份的單端羥基聚乙二醇，并使單端羥基聚乙二醇的用量為第一溶劑重量的9～40％，真空條件下反應3～48小時，用石油醚析出、洗滌，即得聚乙二醇磷酰化中間體；

2)向上述聚乙二醇磷酰化中間體中加入5～30摩爾份的水，在25～70℃反應0.5～5小時，減壓蒸干，乙醚洗滌后，用氯仿洗滌或硅膠層析柱分離，即得結構通式為(I)的聚乙二醇磷酸二氫酯。

但當該方法的工藝步驟和條件如下時：

1)先將1摩爾份雙端羧基聚乙二醇溶于第二溶劑中，并使雙端羧基聚乙二醇的用量為第二溶劑重量的10～30％，然后依次加入1.05～1.20摩爾份的N-羥基丁二酰亞胺和1.05～1.20摩爾份的二環己基碳二亞胺，于室溫下反應12～24小時，濾出沉淀二環己基脲，得A液；

2)將0.2～0.5摩爾份的氨乙基磷酸或氨乙基膦酸溶于水中，水與第1)步中第二溶劑溶劑的質量比為0.5∶1～1∶1，然后加入以氨乙基磷(膦)酸摩爾份計2倍的NaHCO₃，得B液；