[發明專利]一種芍藥苷芳香族酯衍生物、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201210030616.4
• 申請日: 2012-02-10
• 公開（公告）號: CN102603827A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 魏偉;王春
• 申請（專利權）人: 魏偉
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00;A61K31/7048;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 吳啟運

一、技術領域

本發明涉及一種芍藥苷衍生物，具體地說是一種芍藥苷芳香族酯衍生物、其制備方法及其用途。

二、背景技術

類風濕關節炎(rheumatoid?arthritis，RA)是一種以關節滑膜炎癥為主要病理表現的常見慢性自身免疫性疾病。RA的顯著特點是滑膜的血管增生和炎性細胞浸潤，進一步可導致滑膜、軟骨、乃至軟骨下骨組織的破壞，由于病變對關節軟骨和骨質的侵蝕性破壞，最后導致關節強直、畸形、功能喪失，其中1/3病人可形成殘疾，嚴重地影響了人類的健康和生活質量。

白芍總苷(total?glucosides?of?paeony，TGP)是從傳統中藥白芍根中提取的有效部位，已經作為第一個抗炎免疫調節藥被正式批準生產上市。芍藥苷(paeoniflorin，Pae)作為TGP的主要活性成分之一，是TGP治療RA的主要藥效成分^[1]。雖然TGP治療RA是有效的，安全的，但是TGP還存在一些不足，包括起效較慢、療效個體差異大等。臨床使用TGP時，發現Pae的生物利用度低：加大口服劑量后，一些患者在療程早期出現腹脹、腹瀉、食欲不振等胃腸道反應。

Pae口服吸收差，主要原因之一是其脂溶性較低^[2]，難以通過胃腸道上皮細胞進行吸收。

參考文獻：

[1]Xu?HM，Wei?W，Jia?XY，Chang?Y，Zhang?L.Effects?and?mechanisms?of?total?glucosides?of?paeony?on?adjuvant?arthritis?in?rats.J?Ethnopharmacol,2007；109(3)：442-8.

[2]Liu?ZQ，Jiang?ZH，Liu?L，Hu?M.Mechanisms?Responsible?for?Poor?Oral?Bioavailability?of?Paeoniflorin：Role?of?Intestinal?Disposition?and?Interactions?with?Sinomenine.Pharm?Res，2006；23(12)：2768-80.

三、發明內容

本發明旨在提供一種芍藥苷芳香族酯衍生物、其制備方法及其用途，所要解決的技術問題是遴選合適的結構使芍藥苷具有較強的親脂性，從而增加芍藥苷的生物利用度，提高其療效，并降低其不良反應。

本發明運用前體藥物的設計原理，利用Pae結構中吡喃糖上的伯羥基與芳香族酰氯或酸酐進行酯化，制成親脂性較強的芍藥苷芳香族酯衍生物。

本發明解決技術問題采用如下技術方案：

本發明芍藥苷芳香族酯衍生物的結構通式為：

式中：

R選自苯甲酰基苯磺酰基苯乙酰基苯丙酰基苯丙烯酰基對氯苯甲酰基3，5二甲氧基苯甲酰基2-(乙酰氧基)苯甲酰基2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰基或2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰基

本發明芍藥苷芳香族酯衍生物的制備方法如下：

將芍藥苷溶于20-80倍重量份的有機溶劑中，在催化劑的存在下于15-50℃滴加酰化試劑的鹵代烷烴溶液，攪拌反應4-24小時，反應結束后用水洗滌反應液并分離收集有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥后再經濃縮、硅膠柱吸附、洗脫后收集洗脫液，再經濃縮得成品；洗脫液由三氯甲烷和甲醇按照體積比50-25∶1混合得到；

所述催化劑為4-N，N二取代基氨基吡啶，添加量為芍藥苷物質的量的5-15％，其結構式為：

其中R₄和R₅獨立表示-C_nH_2n+1或-C_nH_2nCOOH，n＝1，2，3，..........，18；

所述酰化試劑選自苯甲酰氯、苯磺酰氯、苯乙酰氯、苯丙酰氯、苯丙烯酰氯、對氯苯甲酰氯、3，5二甲氧基苯甲酰氯、2-(乙酰氧基)苯甲酰氯、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰氯、2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰氯或是前述每種酰氯試劑所對應的酸酐；所述鹵代烷烴選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，3二氯乙烷；所述鹵代烷烴的用量為酰化試劑體積的50-100倍；芍藥苷與酰化試劑的摩爾比為0.5-3∶1；