[發明專利]硫酸長春新堿脂質體的制備及儲存方法

無效

• 申請號: 201210030558.5
• 申請日: 2012-02-13
• 公開（公告）號: CN103239403A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 羅曉健;李翔;陳蘭英;李俊;蘇丹;劉微;雷景邦;楊世林
• 申請（專利權）人: 江西本草天工科技有限責任公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/475;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗癌藥物硫酸長春新堿脂質體藥物、制備工藝及其制劑儲存方法。?

背景技術

長春新堿(Vincristine,?Oncovin,VCR)是夾竹桃科植物長春花中提取出的生物堿，是長春花生物堿類抗腫瘤藥物，對白血病、淋巴瘤均有顯著的抗腫瘤活性?，F有的硫酸長春新堿注射劑存在著半衰期短，毒性強等缺點主要表現為神經系統毒性，通常是神經末梢毒性。同時，該藥物也能引起自律系統毒性便秘、腹部痙攣和中樞神經系統毒性意識、思維的改變。?

VCR為細胞周期特異性藥物，主要作用于M期，VCR可與微管蛋白特異性結合，一直微管聚合，紡錐體不能形成，終止細胞核分裂，對動物腫瘤療效超過長春堿。VCR目前主要用于各種類型急性白血病（尤其是急性淋巴細胞白血病療效突出）和惡性淋巴瘤的治療；此外，對絨毛上皮癌、乳腺癌、小細胞肺癌、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、尤文氏瘤、腦瘤、平滑肌瘤及子宮癌等也有一定療效。作為腫瘤的一線治療藥物。VCR可與其它抗腫瘤藥物聯合使用。因此，硫酸長春新堿在臨床上應用廣泛。?

本發明的目的在于提供一種可供靜脈注射或滴注的硫酸長春新堿脂質體組合物新劑型，即用注射用硫酸長春新堿的原料與磷脂、膽固制成脂質體粉針劑。?

本發明的另一目的在于提供一種既能保持硫酸長春新堿的抗癌藥性又能有效降低其毒副作用，并且使藥物在體內有效的血藥濃度維持較長時間的硫酸長春新堿脂質體藥物的制備方法。?

本發明特征包括以下幾個部分：?

（1）原輔料重量配比為：硫酸長春新堿0.01%-50%，磷脂0.1%-99.9%，膽固醇0%-60%，表面活性劑0%-60%，冷凍保護劑0%-60%。

（2）原輔料重量配比為：硫酸長春新堿2%-10%，磷脂50%-80%，膽固醇10%-30%，表面活性劑1%-40%，冷凍保護劑0%-60%。?

（3）所述至少一種磷脂選自磷脂酰膽堿類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酰乙醇胺類、神經鞘磷脂類、單鏈或雙鏈磷脂（二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二軟脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二軟脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰絲氨酸、二亞油酸磷脂酰肌醇、二棕櫚酸磷脂酰膽堿（DPPC）、二月桂酸磷脂酰膽堿（DLPC）、二肉豆蔻酸磷脂酰膽堿（DMPC）、二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC）、單肉蔻酸磷脂酰甘油、單月桂酸磷脂酰甘油、單軟脂酸磷脂酰甘油、單硬脂酸磷脂酰甘油、單肉蔻酸磷脂酸、單月桂酸磷脂酸、單軟脂酸磷脂酸、單硬脂酸磷脂酸、單油酸磷脂酰絲氨酸、單亞油酸磷脂酰肌醇、單棕櫚酸磷脂酰膽堿（MPPC）、單月桂酸磷脂酰膽堿（MLPC）、單肉豆蔻酸磷脂酰膽堿（MMPC）、單硬脂酰磷脂酰膽堿（MSPC））及其混合物；?

（4）所述表面活性劑選自溶菌素、膽汁酸、肉豆蔻酰表面活性劑、棕櫚酰表面活性劑、硬脂酰表面活性劑、甘油單油酸酯、神經酰胺、聚乙二醇酯類表面活性劑、PEG-神經酰胺、C18-醚連接的溶血磷脂酰膽堿、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物；

（5）所述冷凍保護劑包括聚乙二醇、聚丙烯酰嗎啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇（mPEG）、各種糖類（包括：海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸）及其混合物。

（6）一種硫酸長春新堿脂質體組合物的制備方法。?

a、將磷脂、膽固醇分散于枸櫞酸溶液中，進行高壓勻質處理，用磷酸二氫鈉調節pH，制得空白脂質體。硫酸長春新堿溶于適量注射液用水中，或加入適量凍干保護劑，并加到上述溶液中，攪勻，分裝，冷凍。?

b、將磷脂、膽固醇分散于硫酸銨溶液中，進行高壓勻質處理，處理后用超濾法除去外相中的硫酸銨，用磷酸二氫鈉調節pH，制得空白脂質體。硫酸長春新堿溶于注射液用水中，或加入適量凍干保護劑，并加到上述溶液中，攪勻，分裝，冷凍。?

本發明的優點：?

（1）由上述技術方案制備的硫酸長春新堿脂質體藥物，藥物制劑穩定，其包封率為90%~100%，回收率98%~103%，無藥物滲透現象，體外突釋率低，可用于腫瘤的臨床治療，具體的制備方法簡單可靠，并且有利于工業化生產。

（2）本發明涉及到一種儲存脂質體和納米顆粒制劑的方法，改脂質體或納米顆粒制劑是通過組合至少一種磷脂、至少一種表明活性劑和至少一種親水性聚合物而形成的。?

具體實施方式

以下結合具體的制備方法對本發明作詳細的說明。?

實施例1