[發明專利]一種新藥創制方法

無效

• 申請號: 201210029955.0
• 申請日: 2012-02-10
• 公開（公告）號: CN102609586A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 王世范
• 申請（專利權）人: 王世范
• 主分類號: G06F17/50
• 分類號: G06F17/50
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及利用傳統中藥單方或復方中各藥味里面的化學成分，采用遺傳算法中的分子雜交技術和逆合成理論中的分子切割和重組技術，構建海量化合物數據庫，然后結合計算機虛擬篩選來發現新藥的方法。?

背景技術

傳統的新藥發現研究，主要采用天然藥物隨機篩選，屬于偶然發現階段。20世紀90年代初，為了克服偶然發現所帶來的新藥創制周期長、效率低、費用高等缺點，高通量篩選和組合化學技術得到了迅速的發展。然而，經過多年的努力，高通量篩選和組合化學技術仍然沒有解決新藥發現的瓶頸。人們一直夢想著通過設計來發現藥物，于是90年代末產生了計算機輔助藥物設計技術，其中基于受體和配體相互作用的計算機虛擬篩選方法在藥物設計中取得了巨大的成功，已經成為藥物設計中最重要的方法之一。基于受體和配體相互作用的新藥篩選方法的關鍵是構建小分子化合物數據庫，雖然目前已有不少公司提供商用或非商用化合物數據庫，但是這些化合物數據庫存在明顯缺陷，其一是數據庫里面的化合物數量有限，結構過于“成熟”，結構變化余地小，導致投入產出比低；其二是化合物數據庫沒有導向性，按照理論計算，含有30個C、N、O和S原子組合成化合物的數量有10⁶⁰個，因此，漫無目標的篩選，即使篩選以百萬計算(10⁶)，其篩選也只占很少部分，發現先導化合物的概率很低；其三是商用化合物數據庫，尤其是組合化學提供的商用化合物數據庫中的化合物分子量較大、親脂性過強、多樣性偏低，導致發現先導化合物的幾率低，優化成藥的難度大；其四是各個商業公司之間的化合物數據庫里面的化合物結構類似，篩選靶標相同時，容易產生知識產權糾紛；其五是漫無目標的篩選，即使篩選到先導化合物，進入臨床后被淘汰的幾率也很高。

在世界傳統藥寶庫中，中藥歷經了數千年的臨床實踐，是一塊尚未發掘的最大最亮的瑰寶。傳統中藥活性成分的篩選，通常是采用植物化學的方法提取其中的有效部位化合物群或單體化合物，再經藥理實驗進行確定。由于中藥及其復方中的化學成分極其復雜，往往從植物中提取得到的化合物并不是其中活性成分。復方中藥里面的活性成分來源于四個方面：其一是方劑中各藥用植物（藥味）中的化合物；其二是中藥在炮制中產生的化合物；其三是中藥在體內各種因素作用下產生的化合物；其四是眾多化合物的群集效應。實際上，從藥用植物里分離提取的化學成分只是中藥里化學成分的一個部分，并不能代表中藥里的全部化學成分。因此，如何快速獲知中藥里面盡可能多的化學成分信息，作為基于中藥的新藥篩選藥源，是中藥現代化開發的一個亟待解決的關鍵問題。

發明內容

本發明的目的，就是要通過獲知中藥里面盡可能多的化學成分信息，構建全新的化合物數據庫并克服現有的商用或非商用化合物數據庫中存在的缺陷，來建立一種新型的新藥創制方法。

本發明提供的一種新藥創制方法采取以下七步技術方案來實現：

（1）構建中醫單方或復方化合物數據庫

選擇中醫單方或復方，通過已有的期刊文獻和各種網絡數據資源，盡可能多的獲得該中醫單方或復方中所有藥味里面的化合物，利用已有的各種免費或商用軟件繪制其結構式，然后使用數據庫軟件將這些化合物的2D或3D結構式導入到數據庫中，即可構建中醫單方或復方化合物數據庫（1）。

（2）構建中醫單方或復方分子雜交數據庫

中藥是通過中醫方劑中各藥味的組合、炮制而成，其中的化學成分基于各藥味中的化學成分，但是又不等于各藥味的化學成分簡單的加和。因為各藥味在炮制過程中，有些化學成分可能消失，有些化學成分可能相互之間發生化學反應而產生新的化合物。但是這些新化合物分子的產生都是基于方劑中各藥味里面的化學成分之間的相互作用。因此，利用中醫單方或復方化合物數據庫（1）中的化合物分子為模板，使用遺傳算法，對該方劑里面已知的化合物分子進行雜交操作，產生新的化合物，來代表炮制中產生的新的化合物。分子雜交操作是利用遺傳算法中的“交叉重組”的思想，通過對一群已知化合物分子之間的化學鍵進行比較和互換來產生大量的新化合物分子，并計算每一個分子的類藥性，氫供體和受體數目等特性，然后以2D或3D結構數據庫形式保存起來。將分子雜交操作產生的新化合物和中醫單方或復方化合物數據庫（1）中的化合物合并，構建新的數據庫（2），即中醫單方或復方分子雜交數據庫。數據庫（2）中的化合物數量可達到幾千甚至幾萬，理論上，數據庫（2）涵蓋了該中醫方劑在炮制中可能產生的新化合物。上述使用的分子雜交操作可以借助計算機通過各種專業軟件來實現。

（3）構建中醫單方或復方分子切割和重組數據庫