[發(fā)明專利]一種7-甲氧基-1-萘乙胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210029710.8
• 申請日: 2012-02-10
• 公開（公告）號: CN102603545A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設計）人: 孫大成;周葉兵;魯東安;張圣波
• 申請（專利權）人: 武漢萬知生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C217/60
• 分類號: C07C217/60;C07C213/02
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪;王敏鋒

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術領域，具體涉及一種阿戈美拉汀的關鍵中間體7-甲氧基-1-萘乙胺的制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀，是首個褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑郁效果，于2009年5月在歐洲批準上市。7-甲氧基-1-萘乙胺作為制備阿戈美拉汀最關鍵的中間體，其市場前景和經(jīng)濟效益因此而具有很大的潛力。

7-甲氧基-1-萘乙胺在現(xiàn)有文獻報道中的合成方法路線主要是通過中間體7-甲氧基-1-萘乙腈進行還原而得到最終產(chǎn)物。而中間體7-甲氧基-1-萘乙腈的合成方法往往存在環(huán)境問題或苛刻反應條件限制如低溫或高壓反應，如CN101735091A，US5194614中報道的7-甲氧基-1-萘乙腈的合成方法。而7-甲氧基-1-萘乙腈到產(chǎn)物的還原也往往需要高壓氫化反應如EP0447285，CN101161638A，ZL200510071611.6中報道。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種新的7-甲氧基-1-萘乙胺的制備方法，該方法沒有經(jīng)過中間體7-甲氧基-1-萘乙腈的合成，避免了以往的高溫高壓等苛刻的反應條件，本發(fā)明的另外一個中間體化合物7-甲氧基-1-萘乙醇的合成采用了比較溫和的硼氫化鈉還原法，改進了傳統(tǒng)的用到危險品氫化鋁鋰的還原方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了如下技術措施：

一種7-甲氧基-1-萘乙胺的制備方法，其步驟如下：

1、以水和乙醇作為溶劑，通過加熱，將原料7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯經(jīng)硼氫化鈉還原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-1-萘乙醇；

其中，7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯和硼氫化鈉的用量摩爾比為1∶2-5，反應溫度為70℃-90℃。

2、在二氯甲烷為溶劑，三乙胺為促進劑的條件下，使步驟1得到的7-甲氧基-1-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10℃下反應，然后萃取干燥得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯；

其中，7-甲氧基-1-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩爾比為1∶1-1.5∶1-3。

此磺酰化反應采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。

3、將步驟2得到的7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，加熱至50℃-90℃反應10-20小時，然后處理結晶干燥得到7-甲氧基-1-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘；

其中，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的用量摩爾比為1∶1-1.5。

4、將步驟3得到的7-甲氧基-1-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘通過氫氧化鈉的水和乙醇溶液在40℃-90℃的溫度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-1-萘乙胺。

其中，7-甲氧基-1-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘與氫氧化鈉的用量摩爾比為1∶5-15。

全部反應流程用反應式表示如下：

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于原料成本低，避免了現(xiàn)有技術中的高溫高壓反應，大大減少了環(huán)境污染問題。而且在本方案中的第一步化合物合成中避免了文獻報道中使用的危險物四氫鋁鋰，采用了經(jīng)濟溫和的還原劑硼氫化鈉。

具體實施方法

下面申請人將通過具體的實施例對本發(fā)明方法進行詳細說明，但以下實施例僅用于說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明的保護范圍。

實施例1

一種7-甲氧基-1-萘乙胺的制備方法，其步驟如下：

1、7-甲氧基-1-萘乙醇的制備

將24g?7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯溶于50mL水和80mL乙醇的混合液中，機械攪拌，加入13.3g硼氫化鈉，回流2小時，TLC顯示反應完畢，冷卻至室溫，加入200mL水，分別用300mL乙酸乙酯從水中萃取兩次，乙酸乙酯相合并，依次用水洗一次，飽和氯化銨溶液洗一次，飽和食鹽水洗一次，旋干得15g黃色固體，通過核磁共振氫譜確證為7-甲氧基-1-萘乙醇，熔點82-84℃，產(chǎn)率74％。

2、7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯的制備