[發(fā)明專利]聚乙二醇樹枝狀聚合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210029592.0
• 申請日: 2012-02-10
• 公開（公告）號: CN102604118A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 文秀芳;謝倩紅;皮丕輝;蔡智奇;徐守萍;程江;楊卓如
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: C08G83/00
• 分類號: C08G83/00;A61K47/34
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及聚合物及其制備技術(shù)，具體涉及聚乙二醇樹枝狀聚合物及利用酶催化反應(yīng)和Michael加成反應(yīng)制備該類聚合物的方法。

背景技術(shù)

樹枝狀聚合物是一類具有高度支化結(jié)構(gòu)的非線形聚合物，其結(jié)構(gòu)具有極好的幾何對稱性，而且分子的體積、形狀可以得到精確控制。由于樹枝狀聚合物的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，使其具有傳統(tǒng)線形聚合物所沒有的低粘度、高流變性、良好的溶解性及大量末端官能團(tuán)等一系列獨(dú)特的物理和化學(xué)特性，在生物醫(yī)學(xué)及先進(jìn)材料設(shè)計(jì)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

而目前已成功制備的樹枝狀聚合物仍存在一定的不足：

（1）含大量N原子的樹枝狀聚合物的毒性

以聚酰胺-胺型樹枝狀高分子（簡稱：PAMAM）為例，由于其含大量N原子，進(jìn)入生物體后會形成陽離子，這種陽離子，特別是大分子的表面的陽離子，與細(xì)胞膜表面陰離子的相互作用，破壞了細(xì)胞的生物化學(xué)環(huán)境，因而呈現(xiàn)出了一定的毒性；

（2）含芳環(huán)的樹枝狀聚合物的生物降解性

以谷氨酸-丙氨酸二肽樹枝狀聚合物為例，谷氨酸作為重復(fù)單元的構(gòu)成部分，所合成的樹枝狀聚合物代數(shù)越高，則所攜帶的芳環(huán)越多，芳環(huán)在生物體內(nèi)難以被迅速降解，也難以被完全排出，因而在生物體內(nèi)滯留的時(shí)間變長，對生物體健康不利；

（3）與親水性、強(qiáng)極性負(fù)載物的兼容性

現(xiàn)有的樹枝狀聚合物多數(shù)呈現(xiàn)出疏水性質(zhì)，限制了其與大量親水性、強(qiáng)極性藥物的結(jié)合運(yùn)用，雖然通過聚乙二醇的表面修飾可以解決接枝的問題，但其內(nèi)部疏水空間卻得不到利用，樹枝狀聚合物特有的包裹負(fù)載功能被浪費(fèi)。

因此合成不含陽離子基團(tuán)、擁有良好生物降解性、以及水溶性較好的樹狀大分子，可以降低化合物進(jìn)入生物體內(nèi)時(shí)的毒性，提升其作用后被生物體降解的速度以減少存留，更可以拓寬其作為載體的應(yīng)用范圍。

聚乙二醇（簡稱：PEG）是一種用途極為廣泛的聚醚高分子化合物，能夠溶解于水和許多溶劑中。聚乙二醇樹枝狀聚合物使用PEG為原料，其分子結(jié)構(gòu)主要為含PEG的分子鏈段，該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排除體外而不產(chǎn)生任何毒副作用，因此在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了廣泛的重視。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，將與生物體相容性良好的聚乙二醇引入樹枝狀聚合物的重復(fù)單元中，制備一類新型的聚乙二醇樹枝狀聚合物，從而彌補(bǔ)上述多個(gè)現(xiàn)存的不足。本發(fā)明以PEG、丙烯酸酯和有機(jī)二胺為起始單體，先經(jīng)過Novozyme?435酶催化轉(zhuǎn)酯反應(yīng)再進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，制備合成不同代數(shù)的PEG樹枝狀聚合物。

本發(fā)明的反應(yīng)原理如下式：

酶催化轉(zhuǎn)酯反應(yīng)：

Michael加成反應(yīng)：

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

聚乙二醇樹枝狀聚合物，以有機(jī)二胺為引發(fā)核，以聚乙二醇和丙烯酸酯為重復(fù)支化單元，以雙鍵或伯胺基為表面官能團(tuán)。

所述有機(jī)二胺為乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺或1,6-己二胺。

所述丙烯酸酯為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸乙烯酯。

所述聚乙二醇的平均分子量為200、400、600、800、1000或2000。

本發(fā)明還提供一種聚乙二醇樹枝狀聚合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）酶催化反應(yīng)制備支化單元：以物質(zhì)的量計(jì)，將1份聚乙二醇溶于有機(jī)溶劑中，配制成為0.5~2mmol/mL的溶液，加入2～10份丙烯酸酯，攪拌均勻后，按質(zhì)量體積比為5~20mg/mL加入Novozyme?435，40～90℃攪拌條件下反應(yīng)36~60h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，濾液減壓蒸餾，剩余液體通過柱層析分離，石油醚/乙酸乙酯的洗脫劑進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物為聚乙二醇雙丙烯酸酯；

（2）Michael加成反應(yīng)制備第1代聚乙二醇樹枝狀聚合物G1：首先以物質(zhì)的量計(jì)，將1份有機(jī)二胺溶于有機(jī)溶劑中，配制成為0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化劑，然后將8～30份步驟（1）得到的聚乙二醇雙丙烯酸酯溶于有機(jī)溶劑中，配制成為0.1~2mmol/mL的溶液，最后攪拌條件下將有機(jī)二胺溶液慢慢地滴加到聚乙二醇雙丙烯酸酯溶液中，滴加完畢后，20～60℃攪拌條件下反應(yīng)24~48h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓蒸餾，剩余液體通過柱層析分離，乙酸乙酯/甲醇的洗脫劑進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物G1；