[發明專利]一種替米沙坦藥物組合、片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210029322.X
• 申請日: 2012-02-10
• 公開（公告）號: CN102526037A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 梅勇;羅磊;何遠東;馬貴勇;姜艷紅
• 申請（專利權）人: 重慶康刻爾制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K31/047;A61K9/20;A61P9/12;A61P13/12;C07D235/18
• 代理公司: 重慶輝騰律師事務所 50215
• 代理人: 侯懋琪

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，更具體的說涉及一種替米沙坦藥物組合、片劑及其制備方法。

技術背景

替米沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ受體轉換酶拮抗劑。與AT1受體的親和力是AT2受體的3000多倍。它可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與許多組織(如血管平滑肌和腎上腺)中的AT1受體結合，因而阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮和醛固酮分泌作用。用于輕、中度原發性高庫存血壓。但是替米沙坦難溶于水，溶出速度慢，生物利用度低。目前解決替米沙坦的主要技術方案為將替米沙坦制備成為堿性鹽和在制劑中加入崩解劑加速崩解，但是現有的替米沙坦成鹽技術反應條件劇烈，主要是將替米沙坦直接與NaOH溶液直接反應，容易發生副反應影響替米沙坦鈉鹽的質量，目前還沒有一種理想的解決方案。

發明內容

本發明將替米沙坦制備成為替米沙坦鈉鹽，并與山梨醇組方成為一種組合制劑，山梨醇本身具有利尿作用，在體內與替米沙坦具有協同降壓作用，增強了產品的療效。同時發明還致力與優化替米沙坦的成鹽技術，提高了替米沙坦鈉鹽的純度。本發明的具體內容為：替米沙坦組合物的成分組成為替米沙坦鈉鹽、山梨醇、波拉克林鉀、無水磷酸鈣、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂。

所述替米沙坦片組分替米沙坦鈉鹽:山梨醇:波拉克林鉀:無水磷酸鈣:乳糖:微晶纖維素102:硬脂酸鎂的重量比為40:12:2:1:21.25:4.25:17:1.7；其中，還添加了作為粘合劑的聚維酮K30和作為表面活性劑的吐溫-80。

替米沙坦藥物組合片劑的制備方法，包括制備替米沙坦鈉鹽和制片，其中，替米沙坦鈉鹽的制備包括以下步驟：

1）先將替米沙坦原料粗品用氨水溶解，然后加活性炭脫色，過濾，濃縮，加鹽酸調pH值，析出結晶，結晶為替米沙坦純品；

2）在低于15℃的條件下，用將1-5mol/L的氨水飽和溶解替米沙坦純品，得到替米沙坦胺鹽溶液；

3）用40-60%的乙醇溶解NaOH得到NaOH乙醇溶液，將NaOH乙醇溶液滴入替米沙坦胺鹽溶液中，攪動，得到替米沙坦鈉鹽溶液；

4）將替米沙坦鈉鹽溶液噴霧干燥，得到替米沙坦鈉鹽粉末顆粒。

步驟3）所述的NaOH與替米沙坦胺鹽的摩爾量比為11:10。

步驟4）所述的噴霧干燥的條件為：噴霧壓力1-4bar，噴霧干燥器噴口溫度為35-85℃，噴霧干燥的顆粒中大于95%粒徑≤400μm。

所述制片的步驟為：

1）將替米沙坦鈉鹽顆粒按遞增法添加乳糖的方法混合研磨60min以上，然后混入微晶纖維素和山梨醇再次研磨20min以上，研磨溫度低于30℃，得到替米沙坦乳糖混合物；

2）在替米沙坦鈉鹽混合物中添加波拉克林鉀和無水磷酸鈣，投入到濕法制粒機混合3min以上，按制劑重量每千克2-4ml的比例取吐溫-80溶解于95％乙醇中，然后與0.5％聚維酮K30水溶液按1:20的混合作為黏合劑加到濕法顆粒機混合物中進行制粒。

3）烘干：步驟2）中的顆粒，混合加入硬脂酸鎂，壓片機硬度控制在4-5?kgf法以內，壓片得到替米沙坦片。

本發明的有益技術效果是：本發明提供的替米沙坦鈉鹽制備方法反應條件更加的溫和，副反應少，生成的鈉鹽水溶性更好，同時，本發明藥物中山梨醇本身具有利尿作用，在體內與替米沙坦具有協同降壓作用，增強了產品的療效，服用本發明提供的替米沙坦對糖尿病早期腎病患者的UAER明顯下降，有腎臟保護作用。

具體實施方式

實施例1?替米沙坦鈉鹽的制備方法

利用替米沙坦結構中具有羧基具有酸性的性質，用堿溶酸沉法進行精制。先將替米沙坦在氨水中溶解，然后加活性炭脫色，過濾，濾液中滴加鹽酸調pH析出結晶得替米沙坦精品。采用本精制工藝路線未采用有機溶劑氯仿和DMF，并且革除了蒸餾操作，操作簡單、經濟，又沒有有機溶劑殘留。

在低于15℃的條件下，稱量替米沙坦精品0.02mol約10.3g,用將1-5mol/L的氨水飽和溶解替米沙坦純品，得到替米沙坦胺鹽溶液；

稱量NaOH0.022mol,約0.88g,用40-60%的乙醇溶解NaOH得到NaOH乙醇溶液，將NaOH乙醇溶液滴入替米沙坦胺鹽溶液中，攪動，得到替米沙坦鈉鹽溶液；