[發(fā)明專利]2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210028895.0
• 申請日: 2012-02-09
• 公開（公告）號: CN103242273A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊春皓;繆澤鴻;丁健;王猛;賀金雪;譚村;陳奕
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D307/81
• 分類號: C07D307/81;C07D405/04;C07D405/12;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;陳國軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域。具體涉及一類2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺類化合物或其藥理或生理上可接受的鹽，其制備方法及它們在制備治療與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相關(guān)的疾病如惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(adenosine?diphosphate[ADP]-ribose)polymerase，PARP)是一類存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的細(xì)胞核酶。它的主要功能是以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide?adenine?dinucleotide，NAD+)為底物合成聚ADP核糖體(Poly(ADP-ribose)，PAR)并將其轉(zhuǎn)移至受體蛋白，調(diào)控蛋白的功能。(參考文獻(xiàn)：Schreiber，V.；Dantzer，F(xiàn).；Ame，J.C.；de?Murcia，G.Poly(ADPribose)：novel?functions?for?an?old?molecule.Nat.Rev.Mol.Cell?Biol.2006，7，517-528.)。PARP家族已經(jīng)有16種同系物被發(fā)現(xiàn)，但就嚴(yán)格的結(jié)構(gòu)和功能標(biāo)準(zhǔn)來講僅有6個成員具有聚ADP核糖聚合酶的作用，分別是：PARP1，PARP2，PARP3，PARP4(VPARP)，Tankyrase1和Tankyrase2，而其它家族成員很可能是作為單ADP核糖轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用(參考文獻(xiàn)：Rouleau，M.；Patel，A.；Hendzel，M.J.；Kaufmann，S.H.；Poirier，G.G.PARP?inhibition：PARP1?and?beyond.Nat.Rev.Cancer?2010，10，293-301.)。在PARP家族中，僅PARP1和PARP2能夠被DNA鏈的斷裂激活并介導(dǎo)聚ADP核糖化，經(jīng)由堿基切除修復(fù)(Base-excision?repair，BER)途徑參與DNA單鏈斷裂損傷的修復(fù)。聚ADP核糖化引起損傷部位的染色質(zhì)解聚，啟動修復(fù)機制，加速DNA損傷的修復(fù)，從這一方面講PARP1和PARP2在整個過程中起著檢測DNA損傷和信號傳感器的雙重作用。人類PARP1是一條分子量為113kDa的多肽鏈，包含3個功能性結(jié)構(gòu)域。位于N-末端的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA?binding?domain，DBD)包含兩個鋅指(Zinc?finger)，識別DNA單鏈和雙鏈斷裂。自修飾結(jié)構(gòu)域(Automodification?domain)位于中間部分，PARP1通過該區(qū)與ADP核糖基結(jié)合，發(fā)生PARP自身聚腺苷二磷酸核糖基化。C-末端為催化結(jié)構(gòu)域(Catalytic?domain)，是把NAD⁺轉(zhuǎn)化為ADP核糖的基礎(chǔ)，是PARP1發(fā)揮作用的活性結(jié)構(gòu)。人類PARP2是一條分子量為62kDa的多肽鏈。PARP2的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與PARP1有所不同，相應(yīng)地它的主要功能是識別損傷鏈上由于核苷酸丟失而形成的空隙。PARP2?C-末端的催化結(jié)構(gòu)域與PARP1的催化結(jié)構(gòu)域基本相似，但其結(jié)構(gòu)上細(xì)微的差別還是反應(yīng)出它們所催化的目標(biāo)蛋白的差異。PARP1和PARP2通過堿基切除修復(fù)在DNA損傷修復(fù)、基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，使其成為近年來最受關(guān)注的抗腫瘤藥物研究靶點之一。(參考文獻(xiàn)：Yelamos，J.；Farres，Jordi.；Llacuna，L.；Ampurdanes，C.；Caballero，J.M.PARP-1?and?PARP-2：New?players?in?tumour?development.Am.J.Cancer?Res.2011，1(3)，328-346.)。此外PARP在炎癥發(fā)生、缺血再灌注等過程中發(fā)揮重要作用表明其在除惡性腫瘤之外疾病(如糖尿病、心血管疾病等)的治療中也有潛在的應(yīng)用價值。(參考文獻(xiàn)：Peralta-Leal，A.；Rodriguez-Vargas，J.M.；Aguilar-Quesada，R.；Rodriguez，M.I.；Linares，J.L.；de?Almodovar，M.R.；Oliver，F(xiàn).J.PARP?inhibitors：new?partners?in?the?therapy?of?cancer?and?inflammatory?diseases.Free?Radical?Biol.Med.2009，47，13-26.)。