[發(fā)明專利]一種硫酸奈替米星凍干粉針及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210027259.6
• 申請日: 2012-02-08
• 公開（公告）號: CN102525963A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設計）人: 劉瀏;劉昔平;徐林華;陳葵祖;梅媛;陳杰楓;王萍
• 申請（專利權）人: 武漢普生制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7036;A61P31/04
• 代理公司: 武漢荊楚聯(lián)合知識產(chǎn)權代理有限公司 42215
• 代理人: 王健

技術領域

本發(fā)明屬于一種藥物制劑，具體涉及一種利用包合技術制備抗生素類注射用硫酸奈替米星凍干粉針及其制備方法。

背景技術

硫酸奈替米星Netilmicin?Sulfate,NTM是1994年引進的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，通過抑制敏感微生物的正常蛋白質合成來起作用。主要用于大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬等革蘭陰性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關節(jié)、腹腔等部位感染，其主要特點是對耐藥菌及β-內(nèi)酰胺耐藥菌作用強，成為臨床有氨基糖苷類應用指征的首選藥物。硫酸奈替米星口服不易吸收，肌肉注射吸收迅速完全，該藥主要劑型為注射液。但由于奈替米星的水溶液對熱不穩(wěn)定，易出現(xiàn)變色和含量下降，必須加入較多的抗氧劑，不利于臨床使用。

中國專利CN101461783B公開了一種“可靜脈注射的硫酸奈替米星納米膠束制劑及其制備方法”。該專利納米膠束將硫酸奈替米星包裹于疏水核中，以納米膠束凍干制劑的方式靜脈給藥，雖然增加了制劑的穩(wěn)定性，但是在制備過程中添加的輔料用量過大，給注射用藥帶來了安全隱患。另一方面，該專利制備方法較為復雜，制備成本高，溶液比例不合乎要求，如實施例2中加入的總物質量達到4310g，需要的溶劑量過大，依據(jù)其加入的物質總量計算，是無法溶解凍干的。根據(jù)凍干原理，此方法在工業(yè)化生產(chǎn)中也是不能夠得到目標產(chǎn)品的，不適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，同時膠束本身屬于膠團狀物質，屬于大分子物質，不利于藥物的有效利用。國家食品藥品監(jiān)督管理局2008年1月10日出臺了國食藥監(jiān)注[2008]7號文件，其中規(guī)定注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少，就是針對市場上大量添加輔料引發(fā)的不良反應事件而出臺的相關文件。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足而提供一種輔料用量小，制備工藝簡單、制備成本低，并無抗氧化劑加入的可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的一種硫酸奈替米星凍干粉針。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種利用包合技術制備硫酸奈替米星凍干粉針的方法。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種硫酸奈替米星凍干粉針，其特征在于包括硫酸奈替米星和附加劑通過包含如下步驟的方法制成：將附加劑加水配成溶液，充分混勻后加入硫酸奈替米星攪拌溶解得硫酸奈替米星混懸液，將硫酸奈替米星混懸液過濾、分裝、冷凍干燥得硫酸奈替米星凍干粉針，其中所述的附加劑為包合分子和pH調節(jié)劑，其中硫酸奈替米星100g、包合分子75-120g、pH調節(jié)劑0.5-1.0g調pH值為4.8-5.8；所述的包合分子選自白芨多糖、β-環(huán)糊精、尿素、硫脲、β-環(huán)糊精衍生物、去氧膽酸和淀粉；所述的調節(jié)劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸。

一種硫酸奈替米星凍干粉針的制備方法，其特征在于包含如下步驟：

①???將包合分子加注射用水配成40～50%的溶液，加入硫酸奈替米星攪拌溶解加注射用水至全量，攪拌均勻得硫酸奈替米星混懸液，加入溶液總體積0.1~0.3%的藥用炭攪拌，吸附30分鐘以上，溶液溫度控制在33℃以下，取藥液檢測，調節(jié)pH值為4.8-5.8及測定溶液含量；

②???檢驗合格后，粗濾除炭，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，無菌藥液灌裝于玻璃瓶中，冷凍干燥、壓蓋、貼標簽、包裝得硫酸奈替米星凍干粉針成品。

所述冷凍干燥工藝包括如下步驟：

①預凍。將制品溫度降至－35～－45℃預凍2小時，回升至－10～－20℃再凍1小時；?

②升華干燥。在冷凝器溫度降至－50℃穩(wěn)定后，隔板溫度升至－15℃，低溫升華干燥8-10小時；

③?再干燥。將隔板溫度設定為30℃，制品溫度維持在26～28℃，真空保溫再干燥5-7小時。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：

1、本發(fā)明在整個凍干工藝過程中無太多的輔料添加，在保證制劑成分單一的同時，更加防止了各種由于輔料添加引起的不良反應。為了提高藥物的穩(wěn)定性，本發(fā)明采用近年來制劑領域最先進的包合技術，大大增加了藥物的溶解度，調節(jié)了釋放速率，提高了藥物的生物利用度，降低了藥物的刺激性與毒副作用。

2、本發(fā)明中使用的白芨多糖具有其他包合分子不具有的抗氧化作用，特別針對易氧化的硫酸奈替米星而設計。白芨多糖（BSPS）是由甘露糖和葡萄糖聚合而成的，可以形成螺旋結構，具有形成包合內(nèi)容藥物的效應，同時，白芨多糖具有無毒、抗氧化和穩(wěn)定的特性，在應用過程中具有安全有效，無毒副作用的特點。同時其特有的結構在凍干過程中能夠替代凍干骨架，減少輔料加入。經(jīng)多次反復的試驗發(fā)現(xiàn)，白芨多糖的包合效果對于硫酸奈替米星的易氧化缺點具有針對性的解決。