[發(fā)明專利]N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210023848.7
• 申請日: 2012-02-03
• 公開（公告）號: CN103242289A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳劍戈;李斌峰
• 申請（專利權(quán)）人: 暨明醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D333/24
• 分類號: C07D333/24
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

1.N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述的制備方法是以環(huán)丙烷內(nèi)脂（式2）為原料，通過開環(huán)、磺化、疊氮、還原、成鹽一系列反應(yīng)得到N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的方法，其具體的反應(yīng)流程如下：

。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）開環(huán)反應(yīng)，

（1-1）按照反應(yīng)摩爾比加入1-（2-噻吩）環(huán)丙烷內(nèi)酯（式2）、無水三氯化鋁至二氯甲烷中，低溫下滴加二烯丙胺，攪拌至反應(yīng)完全，

（1-2）加鹽酸至反應(yīng)體系中，萃取，靜置分離，取有機層；

（1-3）有機層再用鹽酸和水依次洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，濾液減壓濃縮得到開環(huán)后產(chǎn)物N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷（式5）的二氯甲烷溶液；

（2）磺化反應(yīng)，

（2-1）在步驟（1）得到的N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低溫滴加磺化試劑，室溫攪拌至完全反應(yīng)，

（2-2）反應(yīng)體系中加入稀鹽酸，萃取，靜置分離，取有機層，

（2-3）有機層內(nèi)加入無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮濾液至將近干，

（2-4）向（2-3）體系中加入N,N-二甲基甲酰胺，得到磺化的N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液；

（3）疊氮反應(yīng)

（3-1）上述磺化N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液，低溫下加入疊氮化鈉，

（3-2）自然升至室溫，維持室溫條件，反應(yīng)12小時，

（3-3）再次降低溫度，向反應(yīng)體系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氫氧化鈉水溶液，萃取，取有機層，有機層再用水洗兩遍，

（3-4）減壓濃縮除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到疊氮化合物（式7）正丙醇溶液；

（4）還原及成鹽反應(yīng)

（4-1）低溫下，向疊氮化合物（式7）正丙醇溶液中加入鋅粉，再滴加氯化銨水溶液，自然升至室溫，攪拌至完全反應(yīng)，

（4-2）過濾除去過量的鋅粉，

（4-3）加入乙酸乙酯、飽和氯化鈉水溶液、氨水組成的萃取液，萃取，靜置分離，取有機層，

（4-4）減壓濃縮得到環(huán)丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液，

（4-5）將環(huán)丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液冷卻至-5°C，將鹽酸乙醚溶液在劇烈攪拌下滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，在0°C下攪拌，

（4-6）過濾得到N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的磺化試劑為甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、乙烷磺酸酐、苯磺酸酐、對甲苯磺酸酐中的一種或幾種。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的磺化試劑為甲烷磺酰氯。

5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的低溫指-15～0℃。

6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的常溫指20～30℃。