[發(fā)明專利]N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210023848.7
• 申請(qǐng)日: 2012-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN103242289A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳劍戈;李斌峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨明醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/24
• 分類號(hào): C07D333/24
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進(jìn)

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是屬于醫(yī)藥的制備領(lǐng)域，更為具體的說是涉及一種特異性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法。

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背景技術(shù)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，隨著社會(huì)壓力的增大，專家預(yù)測(cè)20年后抑郁癥將成為全球第二大疾病。抑郁與腦內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素（NE）、多巴胺和5-羥色胺(5-HT)的失衡有關(guān)。目前臨床常用的抗抑郁藥有三環(huán)類抗抑郁劑（TCA），但由于其對(duì)于NE和5-HT沒有選擇性，因此藥品的副作用明顯。

由法國(guó)的Pierre?Fabre公司研制開發(fā)的米那普侖(Milnacipran)?是特異性5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)，于1996年12月作為抗抑郁藥獲準(zhǔn)上市，藥名Ixel。在2009年1月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)米那普侖用于治療纖維肌痛，藥名Savella。

N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽是一種新型的特異性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它比米那普侖活性更高，選擇性更好，副作用更小，因此引起科學(xué)家們的密切關(guān)注。目前常用的合成方法是從關(guān)鍵中間體環(huán)丙烷內(nèi)脂出發(fā)，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，用肽酰亞胺鉀在一密封體系內(nèi)接近回流狀態(tài)下反應(yīng)過夜后開環(huán)得到酸，在二氯亞砜和二烯丙胺作用下轉(zhuǎn)化成酰胺，后用水合肼去保護(hù)、成鹽后得到最終目標(biāo)化合物。

但其多步后處理均需柱層析純化，總產(chǎn)率不到5%，而且操作繁瑣，生產(chǎn)成本昂貴。

同時(shí)，由于工藝中最后一步去保護(hù)需要用到水合肼，水合肼屬于高毒類化合物，其液體和蒸氣對(duì)眼有刺激作用，可致眼的永久損害，遇明火、高熱可燃，引起燃燒或爆炸。同時(shí)由于此物質(zhì)沒有熒光吸收，檢測(cè)的難度很大，因此為了確保藥品的安全性，在制藥領(lǐng)域，這一類化合物要避免在最后三步使用。所以找到一條適合于醫(yī)藥工業(yè)化生產(chǎn)該化合物的路線成為目前醫(yī)藥領(lǐng)域以及有機(jī)合成領(lǐng)域亟待解決的難題。?

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)目前N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽無法在制藥領(lǐng)域工業(yè)化生產(chǎn)的難題，提供了一種N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法，所述的制備方法是以環(huán)丙烷內(nèi)脂中間體為基礎(chǔ)，通過開環(huán)、磺化、疊氮、還原、成鹽一系列反應(yīng)得到N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的方法，其具體的反應(yīng)式如下：

并且進(jìn)一步公開了其具體的合成工藝，包括以下步驟：

（1）開環(huán)反應(yīng)，

（1-1）按照反應(yīng)摩爾比加入1-（2-噻吩）環(huán)丙烷內(nèi)酯（式2）、無水三氯化鋁至二氯甲烷中，低溫下滴加二烯丙胺，攪拌至反應(yīng)完全，

（1-2）加鹽酸至反應(yīng)體系中，萃取，靜置分離，取有機(jī)層；

（1-3）有機(jī)層再用鹽酸和水依次洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，濾液減壓濃縮得到開環(huán)后產(chǎn)物N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷（式5）的二氯甲烷溶液；

（2）磺化反應(yīng)，

（2-1）在步驟（1）得到的N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低溫滴加磺化試劑，室溫?cái)嚢柚镣耆磻?yīng)，

（2-2）反應(yīng)體系中加入稀鹽酸，萃取，靜置分離，取有機(jī)層，

（2-3）有機(jī)層內(nèi)加入無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮濾液至將近干，

（2-4）向（2-3）體系中加入N,N-二甲基甲酰胺，得到磺化的N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液；

（3）疊氮反應(yīng)

（3-1）上述磺化N,N-二烯丙基-(1R,?2R)-2-羥甲基-1-（2-噻吩）環(huán)丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液，低溫下加入疊氮化鈉，

（3-2）自然升至室溫，維持室溫條件，反應(yīng)12小時(shí)，

（3-3）再次降低溫度，向反應(yīng)體系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氫氧化鈉水溶液，萃取，取有機(jī)層，有機(jī)層再用水洗兩遍，

（3-4）減壓濃縮除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到疊氮化合物（式7）正丙醇溶液；

（4）還原及成鹽反應(yīng)