[發明專利]α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210021233.0
• 申請日: 2012-01-30
• 公開（公告）號: CN102584570A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 魯國彬;錢洪勝;呂文慶;王昌澤;馮儀紅;溫志堅
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號: C07C59/84
• 分類號: C07C59/84;C07C51/43
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所 33206
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及α-酮苯丙氨酸鈣，具體地說是一種α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體及其制備方法。

背景技術

α-酮苯丙氨酸鈣是復方α-酮酸片的主要成分。復方α-酮酸片用于尿毒癥治療，為腎病患者提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入。酮基或羥氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產物的蓄積也得以減少。

α-酮苯丙氨酸鈣的結構式如下：

?????????????????（Ⅰ）

α-酮苯丙氨酸鈣已知的合成方法有：J.Org.?Chem.1963，28(11)：3088-92，以氰乙酸乙酯和苯甲醛為起始原料，經Knoevenagel-Cope反應，制得2-亞芐基氰乙酸乙酯，然后經過氧化、水解等過程生成相應的α-酮苯丙氨酸鈣。CN101759553以3-苯基-2-氧代丙酸與碳酸氫鈣反應得到α-酮苯丙氨酸鈣。CN102050725以甘氨酸、苯甲醛、醋酐、有機堿反應得到4-亞芐基-2-甲基二氫噁唑酮，再與氫氧化鈣反應得到α-酮苯丙氨酸鈣。以上α-酮苯丙氨酸鈣合成方法均未涉及到α-酮苯丙氨酸鈣一水合物，更沒有關于α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體形式的描述。

α-酮苯丙氨酸鈣顆粒細膩，過濾難度大，給生產分離帶來困難；α-酮苯丙氨酸鈣的流動性小，制劑生產時混合難度大；酮苯丙氨酸鈣制成片劑后的溶解度小，酮苯丙氨酸鈣的穩定性差于其水合物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體。

為此，本發明采用如下的技術方案：α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體，其為具有化學式(Ⅰ)所示化合物的一水合物晶體；

　　　　　　　　　　　　(Ⅰ)　

，其以2θ衍射角表示的粉末X射線衍射光譜具有如圖1所示的衍射峰。

圖1中的主要峰，位于間距d=17.96492，17.83512，8.86819，8.16598，7.97888，6.95924，6.61867，5.91718，5.75405，5.64657，5.54305，5.32117，?5.06623，4.62416，4.4363，4.34801，4.27289，4.13103，4.00072，3.93476，3.83009，3.70315，3.48756，3.34995，3.25112，3.1648，3.10928，3.03301，2.95607，2.91277，2.88601，2.71101，2.69609（單位：埃）。更具體的　顯示在后面的表1和圖1中。（X-射線衍射測定條件：射線管用Cu-Kα射線，管電壓40kv，管電流40mA，dsinθ=nλ，n是整數，θ是衍射角）。

間距d的值是具有相對高強度的峰，它可以從X-射線峰中作為主要峰方便地被選擇出來，但是，應該理解晶體結構未必要由這些值所限制。即，可以包括上述峰以外的峰。通常，當通過X-射線分析測定晶體，由于測定儀器、測定條件、附著溶劑的存在等等，峰可能會出現一些（較小）測量誤差。

????本發明α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體經差熱分析研究為含有一個結晶水，差熱失重約為4.55%，更具體的顯示將在后面的圖2中。

α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體的一種制備方法如下：在5～50℃條件下（優選10～40℃），將α-酮苯丙氨酸鈣溶解于溶劑中，之后在-10～25℃下加入水或含水的溶劑，然后在-10～25℃，優選5～25℃的溫度下攪拌和靜置，持續1小時到1天，通過過濾、離心或類似方法分離，洗滌，空氣干燥或減壓干燥，得到α-酮苯丙氨酸鈣一水合物晶體。

1重量份的α-酮苯丙氨酸鈣的溶解溶劑為0.1～50重量份，優選0.5～20重量份，更優選1～10重量份；1重量份的α-酮苯丙氨酸鈣，水的使用量為1～100重量份，優選2～50重量份，更優選5～10重量份。

所述的溶劑為醇類如：甲醇，乙醇，丙醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇，乙二醇，甲氧基乙醇，丙三醇和丙二醇；醚類如：二噁烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酮類如：丙酮，甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類如：甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯；有機鹵化烴類如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烷，氯苯和二氯苯；腈類如：乙腈和丙腈；二甲基甲酰胺；二甲基亞砜；二甲基乙酰胺；N-甲基吡咯烷酮；喹啉；吡啶和三乙胺。這些溶劑可以單獨或兩種或更多種聯合使用。