[發(fā)明專利]α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210021185.5
• 申請日: 2012-01-30
• 公開（公告）號(hào): CN102603516A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 錢洪勝;陳洪光;魯國彬;李雪明;邱貴生;馮儀紅
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C59/185
• 分類號(hào): C07C59/185;C07C51/43
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務(wù)所 33206
• 代理人: 張建青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及α-消旋酮異亮氨酸鈣，具體地說是一種α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體及其制備方法。

背景技術(shù)

α-消旋酮異亮氨酸鈣是復(fù)方α-酮酸片的主要成分。復(fù)方α-酮酸片用于尿毒癥治療，為腎病患者提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入。酮基或羥氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也得以減少。

α-消旋酮異亮氨酸鈣的結(jié)構(gòu)式如下：

?????????????????（Ⅰ）

α-消旋酮異亮氨酸鈣已知的合成方法有：CN101759553以3-甲基-2-氧代戊酸與碳酸鈣反應(yīng)得到α-消旋酮異亮氨酸鈣。CN101514154、GB1550993、JP54103824以丁酮和海因反應(yīng)得到亞仲丁基海因，再用氫氧化鈉水溶液水解，與氯化鈣反應(yīng)得到α-消旋酮異亮氨酸鈣。以上α-消旋酮異亮氨酸鈣合成方法均未涉及到α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物，更沒有關(guān)于α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體形式的描述。

α-消旋酮異亮氨酸鈣顆粒細(xì)膩，過濾難度大，給生產(chǎn)分離帶來困難；α-消旋酮異亮氨酸鈣的流動(dòng)性小，制劑生產(chǎn)時(shí)混合難度大；α-消旋酮異亮氨酸鈣制成片劑后的溶解度小，穩(wěn)定性差于其水合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體。

為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體，其為具有化學(xué)式(Ⅰ)所示化合物的二水合物晶體；

???????????????（Ⅰ）

，其以2θ衍射角表示的粉末X射線衍射光譜具有如圖1所示的衍射峰。?

圖1中的主要峰，位于間距d=15.05805，13.69561，13.62198，8.08988，7.75492，6.80251，6.22951，5.89862，5.50037，4.89617，4.54301，4.40473，4.14533，4.05007，3.8843，3.68771，3.43273，3.21977，2.92269，2.82424，2.7745，2.64956，2.49791，2.27432，2.23639，2.19494，1.99504，1.95184。（單位：埃），更具體的顯示將在后面的表1或圖1中。（X-射線衍射測定條件：射線管用Cu-Kα射線，管電壓40kv，管電流40mA，dsinθ=nλ，n是整數(shù)，θ是衍射角）。

間距d的值是具有相對高強(qiáng)度的峰，它可以從X-射線峰中作為主要峰方便地被選擇出來，但是，應(yīng)該理解晶體結(jié)構(gòu)未必要由這些值所限制。即，可以包括上述峰以外的峰。通常，當(dāng)通過X-射線分析測定晶體，由于測定儀器、測定條件、附著溶劑的存在等等，峰可能會(huì)出現(xiàn)一些（較小）測量誤差。

????本發(fā)明α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體經(jīng)差熱分析研究為含有二個(gè)結(jié)晶水，差熱失重約10.79%，更具體的顯示將在后面的圖2中。

α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體的一種制備方法如下：在10～65℃條件下（優(yōu)選10～50℃），將α-消旋酮異亮氨酸鈣溶解于含水溶劑中，然后在-10～25℃，優(yōu)選5～25℃的溫度下攪拌和靜置，持續(xù)1小時(shí)到1天；通過過濾、離心或類似方法分離，洗滌，空氣干燥或減壓干燥，得到α-消旋酮異亮氨酸鈣二水合物晶體。

1重量份的α-消旋酮異亮氨酸鈣的溶解溶劑為0.1～50重量份，優(yōu)選0.5～20重量份，更優(yōu)選1～10重量份；1重量份的α-消旋酮異亮氨酸鈣，水的使用量為1～100重量份，優(yōu)選2～50重量份，更優(yōu)選5～10重量份。

所述的溶劑為醇類如：甲醇，乙醇，丙醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇，乙二醇，甲氧基乙醇，丙三醇和丙二醇；醚類如：二噁烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酮類如：丙酮，甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類如：甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯；有機(jī)鹵化烴類如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烷，氯苯和二氯苯；腈類如：乙腈和丙腈；二甲基甲酰胺；二甲基亞砜；二甲基乙酰胺；N-甲基吡咯烷酮；喹啉；吡啶和三乙胺。這些溶劑可以單獨(dú)或兩種或更多種聯(lián)合使用。

干燥溫度為0～45℃，優(yōu)選的干燥溫度為25～35℃；真空度為-0.098～0MPa（表壓）。