[發(fā)明專利]一種鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210020987.4
• 申請日: 2012-01-17
• 公開（公告）號(hào): CN102579405A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黎煒烘
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州科的信醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/4365;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P7/02;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸噻氯匹定緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊及其制備方法。它屬于一種抗血栓藥的緩釋制劑。

背景技術(shù)

血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病。它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類健康的頭號(hào)大敵。中國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬人以上，存活的患者75％致殘，其中40％以上重殘，而腦血栓中風(fēng)的發(fā)病人群多達(dá)700萬，其中100萬人死亡，大部分幸存者留有后遺癥，需長期住院或家庭照顧。抗血栓藥用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，且以預(yù)防為主，臨床主要用于急性心肌梗塞和中風(fēng)栓塞的治療及預(yù)防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。抗血栓藥分為抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥。

噻氯匹定(Ticlopidine)為血小板聚集抑制劑。血小板的活化受多種因素的影響，其中二磷酸腺苷(ADP)起關(guān)鍵作用。當(dāng)二磷酸腺苷與其特異性受體結(jié)合后，可活化血小板膜表面的纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb-IIIa復(fù)合物)，并使其結(jié)合纖維蛋白原進(jìn)而引起血小板聚集(I期聚集)。另外，血小板活化后又可釋放二磷酸腺苷，導(dǎo)致血小板進(jìn)一步聚集(II期聚集)。噻氯匹定對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集(包括I期及II期聚集)有強(qiáng)力的抑制作用，且作用持久。此外，噻氯匹定可降低纖維蛋白原濃度與血液粘滯性，并提高全血及紅細(xì)胞的濾過率。臨床上用于預(yù)防腦血管、心血管及周圍動(dòng)脈硬化伴發(fā)的血栓栓塞，其中包括首發(fā)與再發(fā)腦卒中，暫時(shí)性腦缺血發(fā)作與單眼視覺缺失、冠心病及間歇性跛行等，亦可用于心外科手術(shù)體外循環(huán)時(shí)，以預(yù)防血小板丟失。

鹽酸噻氯匹定在水中的溶解度約為76mg/ml，pKa值7.64，為高溶解高滲透性(ClassI類)藥物，半衰期為6小時(shí)，口服后易吸收，蛋白結(jié)合率為98％，生物利用度約為80％。其生物制劑學(xué)特性表明適宜開發(fā)為緩釋制劑。

調(diào)釋的噻氯匹定成分組合(專利號(hào)：US20090297597、WO2007011473，ELAN制藥公司)，描述的為一天一次12小時(shí)釋放的鹽酸噻氯匹定緩釋制劑及其制備工藝，該緩釋制劑含有速釋的鹽酸噻氯匹定顆粒和緩釋的鹽酸噻氯匹定顆粒，兩者按一定的比例混合后組成，口服后速釋部分可以快速提供達(dá)到治療的藥物濃度，而緩釋部分可以緩慢釋放藥物維持12小時(shí)的治療濃度。

國內(nèi)已有鹽酸噻氯匹定緩釋片生產(chǎn)上市，屬于骨架型緩釋片，緩釋片在生產(chǎn)時(shí)局部的破損和缺陷會(huì)導(dǎo)致整個(gè)制劑的突釋發(fā)生，因此安全性較差。暫時(shí)沒有緩釋膠囊生產(chǎn)上市和注冊申報(bào)，開發(fā)一天一次、12小時(shí)釋放的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊具有很好的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、安全性更高的鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊。基于此，本發(fā)明還提供一種鹽酸噻氯匹定緩釋膠囊的制備方法。

微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為1mm的微小球形實(shí)體，根據(jù)不同治療劑量和要求，微丸是將一次劑量的藥物均勻分散在千百個(gè)微小球形隔室內(nèi)，個(gè)別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對(duì)整體制劑的釋藥行為造成較大影響，大大減少了藥物突釋的發(fā)生。微丸口服后與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對(duì)局部的刺激性小，同時(shí)，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個(gè)體生物利用度差異也小。微丸有粒徑均勻、流動(dòng)性好、不易壓碎等優(yōu)點(diǎn)，特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩控釋制劑、工藝簡單，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能會(huì)引起藥物空釋、脈沖的風(fēng)險(xiǎn)。由不同藥物的微丸組成的緩釋膠囊，可增加藥物的穩(wěn)定性、提高療效、降低藥物毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種鹽酸噻氯匹定的緩釋膠囊，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計(jì)算，所述緩釋微丸由75～97％的含藥丸芯和3～25％的緩釋包衣層組成，其中：

含藥丸芯包括：鹽酸噻氯匹定40～65％以及賦型劑27～57％、粘合劑3～8％，以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計(jì)算。

緩釋包衣層包括：緩釋材料3～25％、抗粘劑15～80％、增塑劑10～30％、致孔劑3～30％和遮光劑0.5～5％，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計(jì)算，抗粘劑、增塑劑、致孔劑和遮光劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計(jì)算。