[發明專利]一種含有奧利司他的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210020953.5
• 申請日: 2012-01-31
• 公開（公告）號: CN102552168A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 龐丹梅;潘福生
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/365;A61P3/04;A61P3/06
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技術領域?

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種包含奧利司他的組合物及其制備方法。

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背景技術

肥胖癥已成為全球性流行病。肥胖的主要原因是機體能量的攝入超過消耗，多余的能量以脂肪形式貯存所致。機體能量平衡受飲食、運動、內分泌疾病及遺傳等多重因素的影響。限制能量攝入和增加運動相結合被推薦為有效的減肥方法。雖然如此，隨著國內經濟的向前發展和人民生活水平的不斷提高，肥胖患者也將繼續增加，不同年齡、地區、職業等人群中肥胖患者的數量會增加，所以減肥藥需求仍會大幅上升。

奧利司他由瑞士的Roche公司開發，1998年8月在新西蘭首次上市，同年11月在英國和法國也成功上市，商品名Xenical。迄今為止的研究表明，奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型減肥藥物。它是第一個被贊同的非食欲抑制劑的治療肥胖的藥物，為肥胖癥的藥物治療開辟了新途徑。

奧利司他是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活。食物中的脂肪不能分解為游離脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發揮藥效，很少經胃腸道吸收，因而其血藥濃度極低。使用本品治療劑量未見體內蓄積。本品代謝部位在胃腸道壁，消除半衰期約為14~19小時。約97%的本品隨糞便排泄，其中83%以原形排出。臨床上可應用于肥胖癥及高脂血癥。

奧利司他為白色至類白色結晶性粉末；無臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中極易溶解，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶。熔點為40～48℃。由于奧利司他熔點較低，40℃條件下10天即發生熔化，且有關物質明顯增加，所以在制劑配方中，采用與輔料通過常規濕法制粒，流化床制粒方法制備硬膠囊劑和片劑，在制備過程可避免出現粘連和粘結現象，但溶出度下降，需添加表面活性劑來改善。原研企業羅氏申請的中國專利《含有四氫一制胰脂菌素的組合物》（專利號98800369.4）公開了一種含有奧利司他的組合物，將奧利司他、穩定劑（聚維酮、乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素）和藥用賦形劑（表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、滑石粉），采用常規濕法制粒工藝制顆粒，或采用擠出滾圓法制備小丸，控制這些微粒的粒徑在0.25mm~2mm范圍，再制備成合適的口服固體制劑—膠囊、片劑或袋裝劑型，以解決工藝過程中出現粘連和粘結問題。中國專利《含有脂酶抑制劑的分散體制劑》（專利號00812680.1）公開了一種藥物組合物，含有至少一種脂肪酶抑制劑、至少一種表面活性劑和至少一種分散劑，以解決奧利司他膠囊的溶出度問題。這些處方中均采用了表面活性劑來增加奧利司他膠囊的溶出度。

我們在奧利司他制劑生產過程中發現：1、由于奧利司他的熔點低于42℃，在濕空氣或高于35℃的干燥空氣中，易發生水解降解和熱降解，在工藝過程中易出現粘連、粘結和再聚集等問題；而且奧利司他比較蓬松，流動性差，甚至不能順利填充膠囊或壓片。2、所制得的制劑的溶出度低，不能滿足治療要求。

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?發明內容

本發明的目的是克服現有工藝過程中易出現粘連、粘結和再聚集、工藝復雜、溶出度低等問題的技術缺陷，提供一種制劑性質穩定的口服制劑，同時提供一種制備此穩定性質制劑的簡單高效的工藝，以適合工業化大生產。

本發明提供了一種含奧利司他的混合顆粒，按重量份計，包含：奧利司他1份，親水性輔料0.04-0.5份，奧利司他與親水性輔料于-45℃～-15℃低溫研磨混合。

????其中，親水性輔料優選0.08-0.4份。

????其中親水性輔料為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素二氧化硅、硬脂酸、乳糖、淀粉、甘露醇中的任一種或多種；優選羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化硅的任一種或多種。

????本發明所述的含奧利司他的混合顆粒是指奧利司他與親水性輔料于低溫研磨混合后得到小顆粒，當其顆粒很小時，可以表現為粉未狀。這種混合后的顆粒是制成最終制劑成品前的一種中間狀態，其大大地方便后序的制劑制備。

本發明還提供了一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含：奧利司他混合顆粒1份，藥學可接受的輔料0-100份。

其中，藥學可接受的輔料優選為0.15-8份。

???本發明提供的組合物，可以制成膠囊、片劑或顆粒劑。

可以直接將含奧利司他混合顆粒，在不添加其他輔料的情況下，直接灌裝入膠囊殼中制得膠囊；但更優選在添加一些藥學可接受的輔料后，制成膠囊、片劑或顆粒劑。