[發(fā)明專利]一類防治心、腦血管疾病的前體藥物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210020603.9
• 申請(qǐng)日: 2012-01-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102718653A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 文愛(ài)東;熊利澤;陳雷;孫曉莉;奚苗苗;權(quán)偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C69/18
• 分類號(hào): C07C69/18;C07C69/78;C07C67/28;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類防治心、腦血管疾病的前體藥物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

世界衛(wèi)生組織最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，心腦血管疾病死亡的人數(shù)位居第一位。可見(jiàn)，研發(fā)高效低毒的預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物具有重要意義。

臨床上，外源性的自由基清除劑被用于心腦血管病的治療。丹參素屬于多酚類自由基清除劑，丹參素對(duì)心肌和腦組織具有保護(hù)作用；具有縮小心肌及腦組織梗死范圍、減輕病程的作用；具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及降血脂作用；可預(yù)防腦血栓的發(fā)生。另一方面，心腦組織缺血時(shí)可引起細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度的增高，Mg²⁺可以阻止Ca²⁺向細(xì)胞內(nèi)流入，應(yīng)用鎂劑可以減輕心腦血管損傷。發(fā)明人研究證明丹參素鎂是一種的防治心、腦血管疾病的有效結(jié)構(gòu)。但是，丹參素分子中的兩個(gè)酚羥基，光照會(huì)加速氧化過(guò)程。

本發(fā)明公開(kāi)了一類保護(hù)了酚羥基的丹參素鎂衍生物，成為一類丹參素鎂的前藥，它的優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定性和親酯性更好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種防治心、腦血管疾病的前體藥物及其合成方法，初步藥效結(jié)果顯示這類藥物對(duì)心腦血管損傷具有防治作用。

本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：?

?式（I）所示的酰基化丹參素鎂鹽，?

，

。

一種優(yōu)選的方案是，R₁和R₂為CH₃CO-。

當(dāng)R₁和R₂為CH₃CO-，其質(zhì)譜M/Z為671.43；^?1H-NMR（ppm）為7.07-7.34（6H，Ar-H），5.18（2H，-CH），2.94-3.12（4H，-CH2），2.28（12H，-CH3），2.21（6H，-CH3）；使用EDTA滴定Mg²⁺，質(zhì)量百分含量為3.57～3.59%；其X-射線衍射在22.99、26.74、32.68、40.31、46.87、52.81和58.30?度的2θ處包含強(qiáng)度大于其它峰的特征峰。

上述酰基化丹參素鎂鹽的制備方法1：丹參素鈉在高氯酸催化下，與相應(yīng)酸酐或酰鹵反應(yīng)得酰基化丹參素，酰基化丹參素用堿調(diào)節(jié)pH?6-9條件下滴加氯化鎂溶液得酰基化丹參素鎂鹽。

上述酰基化丹參素鎂鹽的制備方法2：丹參素鈉與相應(yīng)羧酸在縮合劑存在下得到酰基化丹參素，酰基化丹參素用堿調(diào)節(jié)pH?6-9條件下滴加氯化鎂溶液，得酰基化丹參素鎂鹽，所述縮合劑為1,3-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），1,3-二異丙基碳二亞胺（DIC）或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)。

所述堿是碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水。

具體來(lái)說(shuō)，合成方法1：丹參素鈉在高氯酸催化下，用酸酐（或酰鹵）反應(yīng)得化合物1，?1用堿調(diào)節(jié)pH?6-9條件下滴加氯化鎂溶液，得鎂鹽2。重結(jié)晶或柱層析純化。反應(yīng)主要線路如下（以乙酸酐為例）：

合成方法2：丹參素鈉與羧酸(以苯甲酸為例)在縮合劑存在下，得到化合物3，?3用堿調(diào)節(jié)pH?6-9條件下滴加氯化鎂溶液，得鎂鹽4。重結(jié)晶或柱層析純化。反應(yīng)主要線路(以苯甲酸為例)如下：

縮合劑為1,3-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），1,3-二異丙基碳二亞胺（DIC）或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)。堿可以是碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水等。

附圖說(shuō)明

圖1為AcDSS質(zhì)譜圖；

圖2為AcDSS-Mg質(zhì)譜圖；

圖3為AcDSS-Mg?的X射線粉末衍射圖譜；

圖4為AcDSS的IR圖譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

化合物1的合成