[發明專利](6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201210019038.4
• 申請日: 2012-01-20
• 公開（公告）號: CN102584826A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 王哲清;成永之;黃恒
• 申請（專利權）人: 連云港金康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;A61K31/519;A61P7/06;A61P9/00;A61P25/00;A61P39/02;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/00;A61K47/22;A23L1/30
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

1.一種(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，其特征在于該晶型為：

(a)B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2θ角為3.2±0.2和18.9±0.2處有衍射峰；或者

(b)C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2θ角為6.3±0.2和19.2±0.2處有衍射峰。

2.根據權利要求1所述的(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，其特征在于該晶型為：

(a)B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2θ角為3.2±0.2、6.4±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2和20.0±0.2處有衍射峰；或者

(b)C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2θ角為3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2和32.6±0.2處有衍射峰。

3.根據權利要求2所述的(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，其特征在于：

(a)所述B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的X-射線衍射圖譜基本上如圖1。

(b)所述C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的X-射線衍射圖譜基本上如圖2。

4.一種制備(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型的方法，其特征在于：

a)將(6S)-5-甲基四氫葉酸先在水性介質中與堿中和至全溶；

所述水性介質為水、鹽的水溶液、或者水和能與水混勻的有機溶劑組成的溶液；所述堿為能與(6S)-5-甲基四氫葉酸成鹽的無機或有機堿，選自堿金屬或堿土金屬的堿、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氨水、胺類、吡啶類或哌嗪類；

b)加熱至25℃～100℃；

c)加入鈣鹽或鈣鹽溶液；

d)超聲波結晶，分離出晶型。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于步驟a)中所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；步驟b)中所述鈣鹽是氯化鈣或六水氯化鈣。

6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于步驟d)中超聲波的頻率是20～100KHz，超聲波的功率是50～10000w。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于步驟d)中超聲波的頻率是40～80KHz，超聲波功率是100～4500w。

8.一種藥物組合物，其特征在于該組合物包含B型或C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型作為其主要活性成分以及藥學上可接受的輔料。

9.一種制劑，包含有有效劑量的B型或C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型。

10.權利要求1所述的(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型在制備作為藥物活性成分的藥物或食品添加劑方面的用途。