[發(fā)明專利](6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210019038.4
• 申請(qǐng)日: 2012-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN102584826A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王哲清;成永之;黃恒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 連云港金康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D475/04
• 分類號(hào): C07D475/04;A61K31/519;A61P7/06;A61P9/00;A61P25/00;A61P39/02;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/00;A61K47/22;A23L1/30
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物晶型領(lǐng)域，具體涉及兩種(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

(6S)-5-甲基四氫葉酸是組織和血葉酸的主要形式，參與體內(nèi)多種重要的生化反應(yīng)，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人體中不需要經(jīng)過煩瑣的酶促步驟，可以直接被利用。此外(6S)-5-甲基四氫葉酸是葉酸類藥物中惟-可以滲透過血腦屏障的藥物，具有防治阿爾茨海默病(老年癡呆癥)的作用，因此它具有其他葉酸類藥物無法比擬的優(yōu)越性。主要用于藥物活性成分和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷、動(dòng)脈硬化，治療巨幼紅細(xì)胞貧血等作用。

(6S)-5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，簡(jiǎn)稱(6S)-5-MTHF。結(jié)構(gòu)式如式I所示：

式I

(6S)-5-甲基四氫葉酸在市面上常常是以鹽的形式存在，尤其是堿土金屬鹽，特別是鈣鹽。現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)采取了許多方法制備(6S)-5-甲基四氫葉酸及其鹽。

US6441168公開了通過熱處理，在極性溶劑中結(jié)晶，獲得了四種穩(wěn)定的5-甲基四氫葉酸鈣鹽的晶型，分別為I，II，III，IV。

WO2008144953公開了一種制備5-甲基四氫葉酸的方法，同時(shí)獲得了穩(wěn)定的5-甲基四氫葉酸晶型和無定形5-甲基四氫葉酸鈣鹽。

US5006655公開了一種以5，10-次甲基(6RS)-四氫葉酸為原料，在極性溶劑中分步結(jié)晶，分離非對(duì)映體，再進(jìn)行還原，成鹽，得到5-甲基四氫葉酸鹽的方法。

CH699426敘述了一種經(jīng)過13步反應(yīng)制備無定型5-甲基四氫葉酸鈣鹽的方法。

對(duì)于藥用化合物而言，其不同存儲(chǔ)條件下的物理化學(xué)穩(wěn)定性非常重要，但是(6S)-5-甲基四氫葉酸非常不穩(wěn)定，極易降解，特別是對(duì)氧和水分高度敏感，因此很難得到足夠純度的產(chǎn)品用于藥物活性成分和食品添加劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供兩種即穩(wěn)定、純度又高、重現(xiàn)性好的5-甲基四氫葉酸鹽新晶型。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型的藥物組合物。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型的用途。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：

一種(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，該晶型為B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型或者C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型。

本發(fā)明一方面提供了一種B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2θ角在3.2±0.2和18.9±0.2處有衍射峰，特別是在3.2±0.2、6.4±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2和20.0±0.2處還有一個(gè)或多個(gè)衍射峰。B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的X-射線衍射圖譜呈現(xiàn)出強(qiáng)的衍射峰及低背景譜，表明了高結(jié)晶度。

B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽的進(jìn)一步X-射線衍射圖基本上如附圖1。B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的化學(xué)純度進(jìn)一步在99.0％以上。

本發(fā)明另一方面提供了一種C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2θ在6.3±0.2和19.2±0.2處有衍射峰，特別是在3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2和32.6±0.2處還有一個(gè)或多個(gè)衍射峰。C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的X-射線衍射圖譜呈現(xiàn)出強(qiáng)的衍射峰及低背景譜，表明了高結(jié)晶度。

C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽的進(jìn)一步X-射線衍射圖譜基本上如附圖2。C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的化學(xué)純度進(jìn)一步在99.0％以上。

本發(fā)明中的B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型或C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型中的水分為12％～17％，進(jìn)一步為13.5％～15.5％。

本發(fā)明的再一個(gè)方面還提供了一種新的制備(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽的方法，該方法包括如下步驟：

(1)將(6S)-5-甲基四氫葉酸先在水性介質(zhì)中與堿中和至全溶；