[發(fā)明專利]蟾毒配基衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物、及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210017717.8
• 申請日: 2012-01-19
• 公開（公告）號: CN102532235A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡立宏;果德安;肖志勇;劉璇;馬彪;雷敏
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J19/00
• 分類號: C07J19/00;C07J43/00;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;劉曄

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2011年6月30日向中國國家知識產(chǎn)權(quán)局提交的發(fā)明專利申請第201110180620.4號的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容在此通過引用全部并入本文，如同完全記載在本文中一樣。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一類新的蟾毒配基衍生物(bufotalins)、其制備方法、包括該衍生物的藥物組合物、及其用途。所述蟾毒配基衍生物對腫瘤細(xì)胞株具有抑制活性，可用作治療惡性腫瘤的藥物。

背景技術(shù)

腫瘤是威脅人類生命的惡性疾病之一，全世界因患腫瘤死亡人數(shù)每年在500萬以上，在中國每年新發(fā)現(xiàn)腫瘤患者有160多萬，死亡130多萬，因而世界各國都特別關(guān)注抗腫瘤藥物的研究。

長期以來，強心苷主要作為鈉泵抑制劑用于治療充血性心力衰竭及心率不齊等心臟疾患。除此之外，強心苷還具有選擇性抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。早在1964年就有文獻(xiàn)報道了強心苷在體外具有很強的抗鼻咽癌活性【Kupchan?S.M.，Hemingway?R.J.，Doskotch?R.W.Tumor?inhibitors.IV.Apocannoside?and?cymarin，the?cytotoxic?principles?of?apocynum?cannabinum?L.J.Med.Chem.7，803-804(1964).】。后來研究證實，強心苷在低于治療心力衰竭的有效血藥濃度就對多種惡性腫瘤具有選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死的活性【Yeh?J.Y.，Huang?W.J.，Kan?S.F.，Wang?P.S.Inhibitory?effects?of?digitalis?on?the?proliferation?of?androgen?dependent?and?independent?prostate?cancer?cells.J.Urology，166，1937-1942(2001)；Lopez-Lazaro?M.，Pastor?N.，Azrak?S.S.，Ayuso?M.J.，Austin?C.A.，Cortes?F.Digitoxin?inhibits?the?growth?of?cancer?cell?lines?at?concentrations?commonly?found?in?cardiac?patients.J.Nat.Prod.68，1642-1645(2005).】。這一重要發(fā)現(xiàn)使我們看到強心苷的新藥用前景—新型抗腫瘤藥物。因此，近二十年來，世界各國學(xué)者紛紛轉(zhuǎn)向?qū)娦能湛鼓[瘤的作用機制、提取分離、全合成、結(jié)構(gòu)改造與構(gòu)效關(guān)系以及臨床試驗等相關(guān)研究。至今已有大量的相關(guān)研究及綜述被報道【Melero，C.P.；Medarde，M.；Feliciano，A.S.，A?short?review?on?cardiotonic?steroids?and?their?aminoguanidine?analogues.Molecules?2000，5(1)，51-81.；Chen，J.Q.；Contreras，R.G.；Wang，R.；Fernandez，S.V.；Shoshani，L.；Russo，I.H.；Cereijido，M.；Russo，J.，Sodium/potasium?ATPase(Na⁺，K⁺-ATPase)and?ouabain/related?cardiac?glycosides：a?new?paradigm?for?development?of?anti-breast?cancer?drugs.Breast?Cancer?Res?Tr?2006，96(1)，1-15.；Mijatovic，T.；Lefranc，F(xiàn).；Quaquebeke，E.V.；Vynckt，F(xiàn).V.；Darro，F(xiàn).；Kiss，R.，UNBS1450：A?new?hemi-synthetic?cardenolide?with?promising?anti-cancer?activity.Drug?Develop?Res?2007，68，164-173.】。

蟾酥是中國傳統(tǒng)的名貴中藥，藥用歷史悠久，現(xiàn)已有多種中藥制劑用于腫瘤的輔助治療，其抗腫瘤的主要有效成分為一類強心甾核上連有雙不飽和六元內(nèi)酯環(huán)的蟾毒配基類化合物，結(jié)構(gòu)式如下所示。