[發明專利]一種丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210017701.7
• 申請日: 2012-01-19
• 公開（公告）號: CN103211760A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 安曉霞;牛國琴;陳香;夏秦;何桃斌;杜曉敏
• 申請（專利權）人: 上海希邁醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4422;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/44;A61P9/12
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

丁酸氯維地平(Clevidipine?Butyrate)是第三代二氫吡啶類L-型鈣拮抗劑，選擇性作用于血管平滑肌，對心率和心肌收縮力無影響，對心肌和竇房結也無影響。靜脈輸注時，2分鐘即達穩態，2～3min可降低4～5％血壓。本品在血液和組織中經水解代謝，半衰期只有1.6min，停止輸注后15min血壓即可恢復?？梢酝ㄟ^控制輸液速度精確地控制血壓而沒有蓄積毒性，是一種新型的高血壓急癥急救用藥，適用于無法口服和口服降壓無效的高血壓治療。

丁酸氯維地平在水中的溶解度很低(0.0001mg/mL)，在油中有一定的溶解性，故原研制劑(CLEVIPREX，The?Medicines?Company)是一種以大豆油為油相，甘油、水為水相，卵磷脂為乳化劑的O/W型的乳劑劑型。該制劑毒性小，生物相容性好，對丁酸氯維地平來說是一種非常理想的劑型，且符合臨床用藥需求，可通過控制輸液速度來控制降壓速度和程度。但脂肪乳是一種亞微乳給藥系統，屬于熱力學不穩定體系，具有自發聚合的趨勢，易影響丁酸氯維地平的化學穩定性，導致產生雜質，引起副作用和用藥安全性。因此，本領域急需解決丁酸氯維地平脂肪乳劑的穩定性，以確保該藥的使用安全性。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種穩定性好的丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法，以確保該藥的使用安全性。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種丁酸氯維地平脂肪乳劑，包括：丁酸氯維地平活性成分、注射用油、乳化劑、等滲調節劑、pH調節劑及注射用水，其特征在于：還包括穩定劑，所述的穩定劑為荷負電性磷脂類化合物。

進一步說，每100mL上述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中含有丁酸氯維地平活性成分0.01～1g、注射用油5～30g、乳化劑0.5～5g、等滲調節劑1～5g及穩定劑0.05～1g。

進一步說，所述的荷負電性磷脂類化合物推薦為磷脂酰甘油類化合物或磷脂酰絲氨酸類化合物或磷脂酰肌醇類化合物。

更進一步說，所述的磷脂酰甘油類化合物優選為二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)中的任意一種或幾種的混合物；所述的磷脂酰絲氨酸類化合物優選為二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二油酰磷脂酰絲氨酸(DOPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)、二月桂酰磷脂酰絲氨酸(DLPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)中的任意一種或幾種的混合物；所述的磷脂酰肌醇類化合物優選為二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)中的任意一種或幾種的混合物。

進一步說，所述的丁酸氯維地平活性成分可來源于丁酸氯維地平或其藥學上可接受的鹽或其水合物。

進一步說，所述的注射用油可為注射用長鏈油或注射用中鏈油或其兩者的混合物，優選為注射用中鏈油，尤其優選為注射用中鏈甘油三酯。

進一步說，所述的乳化劑可選自注射用卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、飽和或不飽和C_12-18脂肪酰磷脂酰膽堿中的任意一種或幾種的混合物，優選為蛋黃卵磷脂。

進一步說，所述的等滲調節劑可選自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一種或幾種的混合物，優選為甘油。

進一步說，所述的pH調節劑優選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。

作為進一步優選方案，上述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中還包括抗氧劑，所述抗氧劑的含量為0.01～1g/100mL。

作為更進一步優選方案，所述的抗氧劑選自維生素E或抗壞血酸棕櫚酸酯或其兩者的混合物。

作為進一步優選方案，上述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中還包括金屬離子絡合劑，所述金屬離子絡合劑的含量為0.001～0.1g/100mL。

作為更進一步優選方案，所述的金屬離子絡合劑選自EDTA或EDTA二鈉或EDTA二鈉鈣。

一種所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑的制備方法，包括如下步驟：

a)配制油相：將丁酸氯維地平活性成分、乳化劑、穩定劑溶解分散于注射用油中，并加熱至50～90℃待用；

b)配制水相：將等滲調節劑溶解分散于注射用水中，并加熱至50～90℃待用；