[發明專利]吡唑類萘脲類酪氨酸激酶抑制劑及其應用

無效

• 申請號: 201210017123.7
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN103214479A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 吳飛飛;李雁茭;劉盛德
• 申請（專利權）人: 武漢東宇生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P27/02;A61P9/10;A61P3/10;A61P27/06
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 喬宇

技術領域

本發明屬酪氨酸激酶抑制劑領域，具體涉及吡唑類萘脲類酪氨酸激酶抑制物及其應用。

背景技術

酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，它們能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化，從而激活下游的信號傳導通路。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號傳導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。蛋白酪氨酸激酶功能的失調則會引發生物體內一系列的疾病，其中包括腫瘤及眼部疾病。

許多腫瘤的發生發展及轉移以及腫瘤新生血管的生成都與酪氨酸激酶的異常表達有著極其密切的聯系。特別是某些酪氨酸激酶受體在實體瘤的細胞有異常表達，其中血管內皮細胞生長因子受體(vascular?endothelial?cell?growth?factor，VEGFR)在許多腫瘤細胞及腫瘤血管內皮細胞中均呈高表達，血小板衍生生長因子受體(platelet-derived?growth?factor，PDGFR)在腫瘤基質內成纖維細胞中異常表達。其配體與受體形成的自身分泌環路直接參與腫瘤細胞的發生及發展，例如，血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)存在于黑色素瘤；血小板衍生生長因子受體(PDGFR)存在于膠質瘤；干細胞生長因子受體(c-KIT)存在于小細胞肺癌等。另外，相似的環路也在腦膜瘤，神經內分泌腫瘤，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌中存在。這一環路與腫瘤的發生發展有著極其密切的關系；干細胞生長因子(Kit)是干細胞生長因子受體(SCFR，c-Kit)的配體。KIT/SCFR與機體的造血功能，肥大細胞的發育以及Cajal間質細胞的發育密切相關。研究發現，KIT/SCFR存在著30多種功能獲得性突變形式，它們是許多腫瘤發生，發展的直接誘因。此外，在70％的小細胞肺癌患者中存在著KIT/SCFR自分泌環路，這一環路的存在有利于腫瘤于不依賴生長因子的生長。

此外，實體腫瘤的發生、發展和轉移均依賴于腫瘤的新生血管生成，它為腫瘤的生長提供了必需的營養和氧氣。腫瘤血管生成(tumor?angiogenesis)是腫瘤細胞的浸潤、遷移、增殖的重要過程。其中血管內皮細胞生長因子受體家族(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體家族(PDGFR)與腫瘤的發生發展及腫瘤新生血管的生成有著直接的關系。血管內皮生長因子(VEGF)作為已知最強的血管滲透劑和內皮細胞特異的有絲分裂源，在內皮細胞的增殖，遷移和血管構建中起著重要的作用。它的表達水平和腫瘤組織的血管化程度呈現明顯的正相關。VEGF主要是通過作用于內皮細胞上高親和力的受體VEGFR-1和KDR使之酪氨酸激酶發生磷酸化而發揮其生物學作用，兩者具有不同信號轉導途徑。其中，KDR在腫瘤的生長、轉移以及腫瘤新生血管形成中起著關鍵的作用。血小板衍生生長因子(PDGF)和其受體(PDGFR)涉及多種腫瘤的發病機制并在血管生成中起著重要的作用。血小板衍生生長因子(PDGF)經由其受體(PDGFR)而表現其細胞生物效應。PDGFR通過調節血管壁的周細胞及血管平滑肌細胞增殖、遷移來維持血管壁的完整性，促進腫瘤新生血管的形成。并且，通過改變腫瘤內的微環境促進腫瘤生長。

由于酪氨酸激酶的異常表達與腫瘤的發生發展及轉移以及腫瘤新生血管的生成有著極其密切的聯系，因此，以酪氨酸激酶為靶點的藥物研發已成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點。尤其是以新生血管為靶點來抑制腫瘤血管形成、阻斷腫瘤的營養供應和遷移途徑，防止腫瘤生長及轉移已成為目前治療腫瘤的新策略。而KDR或PDGFR受體異常表達在腫瘤的新生血管形成過程中起著關鍵作用，它們巳成為最為理想的抗腫瘤藥物治療的靶點。而且，最近美國FDA批準的兩個主要抑制KDR和PDGFR受體酪氨酸激酶的抗腫瘤藥物，索拉非尼(Sorafenib)或舒尼替尼(SU11248)在臨床上巳充分證實了療效高且副作用少的抗腫瘤治療效果。但目前中國市場上大多數抗腫瘤藥物仍為細胞毒性藥物，由于它非選擇性的即作用于腫瘤細胞，同時也殺死正常的人體細胞，其藥物選擇性差，藥效不夠顯著，且毒性副作用大。