[發明專利]吡啶并氧代噠嗪衍生物

有效

• 申請號: 201210016955.7
• 申請日: 2012-01-19
• 公開（公告）號: CN103214478A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 孫亮
• 申請（專利權）人: 山東亨利醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/5025;A61P29/00;A61P37/00;A61P37/08;A61P11/06;A61P11/00;A61P13/12;A61P11/02;A61P19/02;A61P25/00;A61P17/06;A61P17/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及吡啶并氧代噠嗪衍生物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預防以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF-α和PDE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。

背景技術

激素是一類以不同方式影響細胞活性的化合物。在許多情況下，激素作為觸發特異性細胞反應和活性的信使。然而，由激素產生的許多效應并不僅由激素的特殊效應所引起。相反，激素首先與受體結合，從而觸發釋放第二化合物，該第二化合物進而影響細胞活性。在這種情況下，激素稱為第一信使，而第二化合物則稱為第二信使。環腺苷酸(腺苷3’，5’-環一磷酸，cAMP或環AMP)被認為是腎上腺素、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質激素、促脂解素、促黃體素、降腎上腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素及后葉加壓素等激素的第二信使。因此，cAMP介導細胞對激素的反應，cAMP也介導細胞對各種神經遞質的反應。

磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)具有水解細胞內第二信使的功能，降解細胞內cAMP，從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。PDEs家族有11種酶，其中PDE4酶是特異性的cAMP水解酶，主要分布于氣道平滑肌細胞以及淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、上皮細胞等炎癥細胞和免疫細胞中，調節這些細胞內cAMP的水平。

PDE4抑制劑可以抑制這些免疫細胞和炎癥細胞的活性，可以用于治療由炎癥引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茲海默病(AD)、帕金森病(PD)和中風等由潛在的炎癥引起神經元受損傷造成的中樞神經系統疾病。

羅氟司特(Roflumilast)是第一個上市的PDE4抑制劑。COPD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內中性粒細胞數量，服用6-12個月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。

西洛司特(cilomilast)是一個因嘔吐不良反應而止步于phase?III的PDE4抑制劑。使用PDE4抑制劑的一個值得關心的問題是其導致嘔吐的副作用，研究表明，PDE4有4種亞型：PDE4A、4B、4C、4D；其中，PDE4B與抗炎有關，PDE4D也有抗炎作用，但與中樞的嘔吐反應有關。研究表明，西洛司特(cilomilast)對PDE4D的活性好于PDE4B的活性10倍，而羅氟司特對PDE4B和PDE4D的活性相當，因此，設計PDE4B與PDE4D活性相當的PDE4抑制劑，將大大降低嘔吐的副作用，提高藥物治療窗口，達到最佳的藥物治療效果。

MK-0873是Merck?&?Co.公司的在研藥物，目前處于phase?II，此化合物模塊與羅氟司特和西洛斯特不同，文獻數據表明對PDE4的各個亞型的活性相當，一定程度上降低了嘔吐反應不良發生率，提高藥物治療窗口，從而達到更好的治療效果。

我們對MK-0873化合物模塊進行結構優化，以期找到更多滿足臨床需要的PDE4抑制劑藥物。

發明內容

本發明提供了式(I)所示的可作為PDE-4抑制劑的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物：

其中，R¹為氫、未被取代或被1～3個取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3個取代基取代的C_1-8烷氧基、未被取代或被1～3個取代基取代的C_3-8環烷基、未被取代或被1～3個取代基取代的C_2-8烯基、未被取代或被1～3個取代基取代的C_3-8炔基、-C(O)-R^a、-S(O)_q-R^a、未被取代或被1～3個取代基取代的C_6-14芳基、未被取代或被1～3個取代基取代的5～15元雜芳基、或未被取代或被1～3個取代基取代的3～15元雜環基C_1-8烷基；

R²為氫、未被取代或被1～3個取代基取代的C_1-8烷基、或未被取代或被1～3個取代基取代的C_3-8環烷基；