[發明專利]一種4-取代酰氨基環己酮的制備方法

無效

• 申請號: 201210015786.5
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN102584618A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 李振華;蘇為科;汪文婷;林介邦;張錦紅;王建
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江臺州清泉醫藥化工有限公司;江蘇清泉化學有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/32;C07C233/76;C07C235/62
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

(一)技術領域

此發明涉及一種4-取代酰氨基環己醇氧化制備4-取代酰氨基環己酮的方法，該方法制得的4-取代酰氨基環己酮可以用來制備普拉克索，本發明特別對治療帕金森氏癥藥物普拉克索中間體4-取代酰氨基環己酮合成工藝進行改進。

(二)技術背景

隨著社會的老齡化，治療帕金森氏癥藥物普拉克索很有市場前景。4-取代酰氨基環己酮是藥物普拉克索的關鍵中間體。

4-取代酰氨基環己酮的合成反應中對氨基環己醇的氨基反應活性很高，必須在氧化、溴代環合前被保護，對于4-氨基環己醇的保護基有很多種。如EP186087采用鄰苯二甲酰基保護，但保護基過大，影響反應活性，且不易脫除，在合成普拉克索中應用較少；通常采用較多的保護基為乙酰基，保護試劑為乙酰氯或乙酸酐(Journal?of?Organic?Chemistry，2010，75(10)，3515-3517)、苯甲酰基(CN101429173)。對于保護后的取代酰氨基環己醇氧化為取代酰氨基環己酮的合成方法，國內外報道的合成方法較少，大多數用Jones試劑(CrO₃-硫酸-丙酮)來氧化保護的4-氨基環己醇為相應的酮，收率較低，通常在50％左右(J.Med.Chem.，1987，30，494-498)，少數用重鉻酸鉀來氧化(US4731374)，因此也不利于工業化生產。因此目前通用的普拉克索的合成方法可概括為以4-氨基環己醇為原料，經氨基保護、Jones試劑或重鉻酸鉀氧化生成相應的酮，然后經溴化，與硫脲進行Hantzsch反應環合，再經氫溴酸或鹽酸水解合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑，經拆分，再與丙酰氯或丙醛反應后還原、或與丙基鹵化物反應，與鹽酸接觸反應即得普拉克索(EP186087、EP207969、WO0222590、CN200410090952.3以及CN200380108201.3)。

(三)發明內容

本發明主要目的在于原料易得，所用主要原料為4-取代酰氨基環己醇，其中4-乙酰氨基環己醇可為撲熱息痛(4-乙酰氨基苯酚)直接氫化的產物。本發明還克服了現有技術CrO₃成本高、收率低、工藝操作繁瑣、污染環境的缺陷，更有利于工業化生產。

為實現上述目的，本發明擬采用如下技術方案：

一種4-取代酰氨基環己醇的氧化制備式II所示的4-取代酰氨基環己酮方法，所述的方法為：在有機溶劑中，加入式I所示的4-取代酰氨基環己醇、催化劑2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物、NaBr，再滴加次氯酸鈉水溶液，反應至氧化反應完全，反應液經分離純化得到式II所示的4-取代酰氨基環己酮；

式I所示的4-取代酰氨基環己醇、2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物、NaBr、次氯酸鈉水溶液中的次氯酸鈉投料的物質的量比為1∶0.01～0.2∶0～0.2∶1.0～3.0，所述的次氯酸鈉水溶液的質量濃度為5％～20％，所述的次氯酸鈉滴加溫度保持在0～50℃；所述的有機溶劑為丙酮、二氯甲烷、氯仿或甲苯，式I或式II中，R為乙基、苯基、對甲基苯基、鄰甲氧基苯基、對氟苯基或對硝基苯基等。

本發明方法制得的式II所示的4-取代酰氨基環己酮經一系列反應后可得普拉克索。

進一步，式I所示的4-取代酰氨基環己醇中的R為乙基時，所述的有機溶劑為有機溶劑A，所述的有機溶劑A為丙酮。

再進一步，所述的式I所示的4-取代酰氨基環己醇中的R為苯基、對甲基苯基、鄰甲氧基苯基、對氟苯基或對硝基苯基時，所述的有機溶劑為有機溶劑B，所述的有機溶劑B為二氯甲烷、氯仿或甲苯，更優選有機溶劑B為二氯甲烷。

當式I為4-乙酰氨基環己醇時，本發明優選所述的4-乙酰氨基環己醇用4-氨基環己醇與乙酰氯或酸酐反應制得，也可直接采用對乙酰氨基苯酚催化加氫產物。

當式I所示的化合物為4-取代苯甲酰基環己醇，本發明優選所述的取代苯甲酰基為下列之一：苯甲酰基、對甲基苯甲酰基、鄰甲氧基苯甲酰基、對氟苯甲酰基或對硝基苯甲酰基。

更進一步，本發明所述有機溶劑的質量優選為I所示的4-取代酰氨基環己醇投料質量的4～40倍。

本發明最優選反應物4-取代酰氨基環己醇、2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物、NaBr、次氯酸鈉水溶液中的次氯酸鈉投料的物質的量比為1∶0.05∶0.05∶2.3。

另外，本發明推薦所述的次氯酸鈉水溶液的濃度為10％，所述的次氯酸鈉水溶液的滴加溫度保持在0～10℃。