[發明專利]吡唑化合物及其作為RTK和PI3K雙重抑制劑的用途

無效

• 申請號: 201210014434.8
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN102603637A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 黃文龍;錢海;梅以成;楊寶衛;陳巍;鄧欣
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D231/38
• 分類號: C07D231/38;A61K31/415;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一組具有藥理活性的新的吡唑化合物，它們的制備方法和含有它們的藥用組合物。

背景技術

磷脂酰激醇3-激酶(PI3-K)是細胞內一種重要的激酶(Carpenter?et?al，Mol.Cell.Biol.1993，13：1657-1665)。其通過活化Akt/PKB、MAPK、PKC等信號途徑參與細胞內信號轉導，引起細胞發生許多生化反應.PI3-K還具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性，可以調節自身磷酸肌醇激酶活性；PI3-K的活化與細胞的生長、分化和細胞的生存有很大的關系。PI3K-Akt信號傳導通路的失調控對于多種腫瘤的發生是一種刺激信號，信號傳導通路中任何激酶表達的異常都可能誘導腫瘤的發生。

隨著對PI3-K信號傳導方面的研究和信號傳導通路中不同激酶的抑制劑的結構的不斷深入研究，已有許多研究者對這些抑制劑的結構和功能進行研究。發現激發PI3-K信號傳導通路的上游受體酪氨酸激酶(RTK)的異常表達會過度激活PI3K通路，因此臨床有用受體酪氨酸激酶抑制劑來治療腫瘤。但是，PI3K通路的異常會導致對受體酪氨酸抑制劑產生耐藥性。(Clark，A.S.et?al，Mol.Cancer?Ther.2002，1，707.Nagata，Y.et?al，Cancer?Cell.2004，6，117-127.)PI3K抑制會導致腫瘤的ERK信號通路的補償性激活，RTK抑制對ERK抑制有作用。臨床前研究表明，聯合PI3-K抑制劑和RTK抑制劑對腫瘤的治療有利(Fan，Q.W.et?al，Cancer?Res.2007，67，7960-7965.Mohi，M.G.et?al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，3130-3135.)。

本發明的目的是提供PI3-K和RTK的強抑制劑。還有一個目的是提供單獨使用或者與其它已知的藥物組合調節需要治療的患者的細胞增殖。

此外，本發明的目的是提供用于治療癌癥的藥物

發明內容

本發明涉及一種新穎的3，4，5-三取代吡唑化合物，這類化合物同時抑制受體酪氨酸激酶(RTK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)的方法，以及治療癌癥的方法。

一方面提供結構式(I)的小分子化合物，其異構體，藥學上可接受的鹽以及前藥：

其中R₁選自：

(1)取代或未取代的C₈-C₁₀的烷基，

(2)取代或未取代的C₈-C₁₀的烯基，

(3)取代或未取代的C₈-C₁₀的炔基，

(4)取代或未取代的芳基，

(5)取代或未取代的雜環基，和

(6)取代或未取代的雜芳基；

R₂選自：

(1)氧原子，

(2)硫原子；

R₃選自：

(1)氫，

(2)氨基，和

(3)羥基；

X選自：

(1)直接相連，

(2)取代或未取代的C₁-C₃的烷基；

Y選自：

(1)氫，

(2)取代或未取代的芳基，

(3)取代或未取代的雜環基，和

(4)取代或未取代的雜芳基；

在一個實施方式中，本發明提供結構式(I)的化合物，式中，

R₁選自：

(1)取代或未取代的C₈-C₁₀的烷基，

(2)取代或未取代的C₈-C₁₀的烯基；

R₂選自：

(1)氧原子，

(2)硫原子；

R₃選自：

(1)氫，

(2)氨基，和

(3)羥基；

X選自：

(1)直接相連，

(2)取代或未取代的C₁-C₃的烷基；

Y選自：

取代或未取代的芳基。

另一個實施方式中，本發明提供結構式(I)的化合物，式中，