[發(fā)明專利]一種用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的復(fù)方馬錢子總堿注射劑的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210013292.3
• 申請(qǐng)日: 2012-01-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102552406A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇友新;陳立典;鄭良樸;李孝棟;章芬;陳秀明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K36/56
• 分類號(hào): A61K36/56;A61K47/36;A61K47/48;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥科技領(lǐng)域，涉及一種用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的復(fù)方馬錢子總堿注射劑的制備方法。

背景技術(shù)

骨性關(guān)節(jié)炎（0steoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、屈伸及行走受限甚至關(guān)節(jié)畸形、殘廢為主要表現(xiàn)的骨科常見(jiàn)多發(fā)病。目前臨床用于防治OA的方法眾多：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛類藥物可以緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀，但不會(huì)抑制病情進(jìn)展，還存在不少不良反應(yīng)；關(guān)節(jié)軟骨營(yíng)養(yǎng)與保護(hù)劑，如氨基葡糖氨等遠(yuǎn)期的臨床療效尚不肯定；外科治療存在創(chuàng)傷大、費(fèi)用高等，并不普及。關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物治療OA是近十多年來(lái)推廣應(yīng)用的一種療法，它直接針對(duì)病所施藥，作用快速。臨床實(shí)踐表明，目前應(yīng)用最廣泛的注射關(guān)節(jié)潤(rùn)滑劑SH對(duì)疼痛較重而畸形不明顯的早期OA患者能較快地改善癥狀，恢復(fù)關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑功能，顯示出較好的近期臨床療效。但在長(zhǎng)期臨床治療中發(fā)現(xiàn)，SH遠(yuǎn)期療效不明確，對(duì)中晚期OA的患者治療效果更是不理想。

目前證實(shí)中藥制劑關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療OA，能起起到延緩關(guān)節(jié)軟骨降解，保護(hù)軟骨細(xì)胞，促進(jìn)軟骨修復(fù)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕滑膜炎癥，改善關(guān)節(jié)癥狀等功效，從而達(dá)到抑制關(guān)節(jié)軟骨的退化、改善關(guān)節(jié)的血液循環(huán)、減輕滑膜炎癥及關(guān)節(jié)腫痛與功能障礙等癥狀，但目前嘗試用于關(guān)節(jié)腔的中藥注射劑主要以活血化瘀類為主，還缺少?gòu)难a(bǔ)肝腎、壯筋骨、祛風(fēng)濕等類藥物的研究。已有的研究證明中藥制劑聯(lián)合SH關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的效果，優(yōu)于單獨(dú)使用SH注射治療。中藥、西藥聯(lián)合制劑關(guān)節(jié)腔注射具有作用直接、起效迅速的特點(diǎn)。

馬錢子具有祛風(fēng)濕、通絡(luò)、消腫止痛之功效，是中醫(yī)臨床治療關(guān)節(jié)炎常用藥物之一。張梅等研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子總堿中的馬錢子堿能明顯降低NO誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞早期凋亡，提示馬錢子堿有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨作用；徐麗君等研究證實(shí)馬錢子總堿能夠抑制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎癥進(jìn)展，證實(shí)馬錢子總堿是馬錢子治療起到主要藥效的原因。目前已有證據(jù)證實(shí)馬錢子總堿可以對(duì)OA可以起到標(biāo)本兼治的效果。但馬錢子為毒性藥物，口服應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)全身的毒副反應(yīng)。得啟發(fā)于中藥制劑關(guān)節(jié)腔注射對(duì)OA作用的系列研究，我們將馬錢子總堿的提取物制成關(guān)節(jié)腔注射劑進(jìn)行研發(fā)。SH呈弱酸性，而馬錢子總堿呈弱堿性，SH不僅可以與馬錢子總堿側(cè)鏈碳氮環(huán)上的氫氧根鍵相結(jié)合，而且這種結(jié)合不會(huì)損壞總堿在直軸上以氫鍵為連接而起主要治療作用的性質(zhì)（《天然藥物化學(xué)》-生物堿與酸反應(yīng)）；同時(shí)，SH還是關(guān)節(jié)滑液的組成成份。因此，利用SH作為溶劑來(lái)配制馬錢子總堿制成關(guān)節(jié)腔注射劑，二者可起協(xié)同效應(yīng)，在保證潤(rùn)滑關(guān)節(jié)腔的基礎(chǔ)上可以達(dá)到控釋馬錢子總堿的作用，維持其穩(wěn)定的治療濃度，延長(zhǎng)其在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的作用時(shí)間而發(fā)揮局部治療效應(yīng)，改善用藥的順應(yīng)性，降低毒副作用的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種制備方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、毒副作用小、起效迅速、療效持久的復(fù)方馬錢子總堿注射劑。

????由于馬錢子為毒性藥物，口服應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)全身的毒副反應(yīng)，為了達(dá)到復(fù)方馬錢子總堿注射劑的治療效果，首先要解決馬錢子的毒性問(wèn)題，避免使用過(guò)程中出現(xiàn)毒副反應(yīng)；其次要解決馬錢子總堿的提取問(wèn)題；再次解決馬錢子與SH的配比問(wèn)題；還要解決注射劑的制備問(wèn)題；最后解決注射劑對(duì)OA的藥理效果的問(wèn)題。

????基于上述問(wèn)題，根據(jù)我們的研究結(jié)果，確定其劑型為注射制劑。因此本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方馬錢子總堿注射劑及其制備方法，通過(guò)合理組方，有效成分的提取純化，干燥提取物的定量投料，制備安全有效、穩(wěn)定可控的注射劑。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一種用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的復(fù)方馬錢子總堿注射劑，它是以馬錢子總堿與SH為復(fù)方藥物原料制成。

本發(fā)明注射劑所用原料的最佳配比：馬錢子總堿與SH的最佳配比例范圍為31.25~62.5：100。本發(fā)明注射劑中馬錢子總堿的最佳濃度范圍為3.125~6.25?mg/ml。

????本發(fā)明注射劑中馬錢子總堿的助溶條件為：加入適量的溶媒，其中10ml溶媒的配制處方為：將5ml?1，2-丙二醇和0.2ml吐溫-80加入4.8ml?5%葡萄糖中充分混勻，得到的10ml溶液中含50%?1，2-丙二醇、2%吐溫-80。

本發(fā)明的一種馬錢子總堿玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射劑，其特征在于其制備方法按以下步驟：

????（1）馬錢子總堿的制備