[發明專利]一種化合物及其作為抗癌藥物的應用

無效

• 申請號: 201210012640.5
• 申請日: 2012-01-17
• 公開（公告）號: CN102885814A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 張世喜;方垂;譚玉婷
• 申請（專利權）人: 湖南有色凱鉑生物藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 北京匯智勝知識產權代理事務所(普通合伙) 11346
• 代理人: 朱登河

發明領域

本發明涉及用作VEGFR-2等激酶抑制劑的N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(2-氟-4-((2-羥甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，及其用于制備治療VEGFR-2等激酶所介導疾病的藥物中的用途。?

背景技術

隨著對腫瘤分子生物學的深入研究，通過對多種致癌蛋白激酶進行抑制的靶向治療法已成為抗腫瘤治療的重要組成部分，并已在各類腫瘤的治療中獲得了重大進展。在細胞中，蛋白激酶通過對上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化來傳達及放大信息，控制細胞的生長、分化和凋亡。目前已知，所有真核細胞中均存在Raf/MEK/ERK這一信號通路，其通過Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級聯磷酸化將信號由細胞外傳入細胞核內，大約30％的腫瘤細胞存在這一通路的上調。在Raf/MEK/ERK信號通路中，信號起始于表皮生長因子(EGF)與細胞膜上表皮生長因子受體(EGFR)的結合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位與銜接蛋白質GRB2(growth?factor?receptor-bound?protein?2)結合，招募鳥苷酸交換因子SOS蛋白與Ras結合在相鄰的內細胞膜上，GTP替代與Ras結合的GDP而激化Ras，Ras是關鍵的信號轉導中心之一，參入多個上游和下游的信號轉導。在研究得最多的通路中，激化后的Ras與細胞漿絲/蘇氨酸激酶Raf結合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又稱MEK)，MEK激活ERK1/2(extracellular?signal?regulated?kinase，ERK)。ERK被激活后，進入細胞核內并直接激活轉錄因子，啟動細胞的生長、分化和凋亡等生物學過程。一旦該通路發生過度的激活，細胞增殖的加速與細胞生存期的延長可導致腫瘤的形成及發展(Kolch?W.Biochem?J，2000，351：289-305；Gishizky?ML.Annu.Rep.Med.Chem.1995，30：247-253)。?

需要指出的是，隨環境因素的不同，信號通路級聯反應中的信號蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一個極其復雜的網絡調控結構。例如，?Raf/MEK/ERK信號通路上的Raf和ERK也可通過不依賴Ras的方式發揮其信號轉導調節作用；Ras的活性也可以通過腫瘤抑制基因NF1的突變而引起GTP水解的減少來提高。除了在Raf/MEK/ERK信號通路上的關鍵作用外，表皮生長因子受體(EGFR)還激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起調控分子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制細胞生理作用的另一多功能細胞漿絲/蘇氨酸激酶，作為下游的底物，S6?kinase(S6K)和4EBP1被mTOR磷酸化后啟動核糖體蛋白的合成(Hay?N，Sonenberg?N(2004).Genes?Dev?18(16)：1926-45)。?

蛋白激酶基因共表達518多個蛋白激酶，其中受體激酶有20亞科分58類型，細胞漿激酶有10亞科分32類型；在已知的50多種致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning?et?al.Sicence，2002，298，1912)。癌癥基因通常處于被抑制的狀態，但當它們發生突變或者被異常激活后，例如化學毒物、長期紫外光照或放射性物質的作用下，癌基因會過量地表達激酶，或表達持續活化的激酶，導致細胞生長、分化和凋亡等重要環節的失控而產生癌細胞(Croce?CM.N?Engl?J?Med.2008，358(5)：502-11)。針對細胞信號通路上失控的激酶或生長因子等作為藥物靶點，研發小分子或大分子抑制劑，對抗癌細胞生長與轉移已成為當今抗癌藥物研發的重要方向(Novel?anticancer?agents，Academic?Press，2006，editors：Alex?A.Adijel；John?K.Buolamwini)。?