[發明專利]天然產物Bostrycin 衍生物Ⅱ、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210012518.8
• 申請日: 2012-01-16
• 公開（公告）號: CN102531933A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 佘志剛;黎孟楓;陳洪;朱勛;林永成;吳玨珩;鐘莉莉;袁潔;李嘉;何振健;蔣毅;文維韜
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07C225/36
• 分類號: C07C225/36;C07C221/00;C07D295/116;C07D211/14;C07C323/22;C07C319/14;C07D339/08;A61K31/135;A61K31/136;A61K31/4453;A61K31/451;A61K31/122;A
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

???本發明涉及藥物化學、藥物先導化合物的發現領域，具體涉及一類新的經修飾的天然產物bostrycin?衍生物、其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

???Bostrycin?是一種紅色的色素，最先從Bostryconema?alpespre?cesati?（Tetrahedron?Lett.?58:6087,?1968;?Tetrahedron?Lett.?58:?6091,?1968;??Tetrahedron.?26:?1339,?1968）中分離得到，能抑制革蘭氏陽性細菌。隨后又報道從Nigrospora?oryzae（Sankyo?Kenkyusho?Nenpo.?21:?165,?1969）、Fungus?Arthrinium?phaeospermum（Experientia.?31:?783,?1975）、Alternaria?eichhorniae（Appl?Environ?Microbiol.?43:?846,?1982）中分離得到，并發現其具有除草活性。2000年，姜廣策、林永成、周世寧（中山大學學報（自然科學版），39:?68,?2000）從中國南海紅樹內生真菌?#1403次級代謝產物中分離得到Bos?trycin，體外細胞毒試驗結果顯示:?Bostrycin均能夠有效抑制多種腫瘤細胞株的生長（CN1347865A；CN1850765A；CN1762961A；CN101544556A）。

長期以來，惡性腫瘤一直嚴重威脅著人類健康與生命。腫瘤疾病的發病率和致死率逐年上升，然而治療腫瘤疾病的特效藥尤其是目前抗腫瘤臨床所用細胞毒性藥物的選擇性不高所導致的對正常細胞的惡性殺傷，從而限制了該類藥物的普遍適用性。因此，尋找和發現新的具有高效低毒的抗腫瘤藥物是世界范圍內的研究熱點。

然而海洋占地球表面積70%，海洋在蘊藏豐富的礦物和能源的同時，也蘊含著豐富的生物資源。?海洋微生物無論從數量上或是多樣性方面都相當豐富。由于海洋微生物的生存環境特殊，能代謝結構新穎的化合物，并且具有良好的藥理活性，目前已發現大量抗腫瘤、治療心血管疾病、抗菌、抗病毒等活性的化合物。根據John教授在2010年《Natural?Product?Reports》的報道，2008年發現海洋天然產物新化合物首次超過1000種，海洋微生物是主要來源之一(約占23%)。此外，海洋微生物易于采集和培養，人工發酵產生的代謝產物容易提純，成本低，符合可持續發展的資源開發利用原則，所以從中篩選到的活性化合物更利于工業化生產。

充分利用海洋資源，以其有效成分為先導化合物進行結構改造和結構優化，設計合成具有更強生物活性的化合物，是尋找新型抗腫瘤藥物的一條有效途徑，本發明以中國南海海洋紅樹林內生真菌?#1403次級代謝產物Bos?trycin為先導化合物，對其進行結構改造，目的是尋找高效低毒的天然抗腫瘤候選藥物。

?

發明內容

發明人由中國南海海洋真菌#1403次級代謝產物中提取分離得到化合物Bostrycin具有下列Ⅳ?的結構。

??（Ⅳ）

本發明所用的真菌1403已保藏于中國典型培養物保藏中心（CCTCC，中國?武漢大學校內），

保藏號為CCTCC??NO：M201018，保藏日為2001年4月23日。

本發明的目的是提供一種新型的天然產物?Bostrycin?衍生物。

本發明的另一目的是提供上述新型的天然產物?Bostrycin?衍生物的制備方法。

本發明的再一目的是提供新型的天然產物?Bostrycin?衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

??本發明新型的天然產物?Bostrycin?衍生物具有下述通式（Ⅰ）的結構：

?

當R⁸=?H時，R⁷=?NHR⁹或

其中:??R⁹=?直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基、芳烷基、含有羥基的烷基及含羥基和醚鍵的烷基；

R¹⁰=?H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基；

Y=C、O、N;

當R⁸=?R⁷=?SR¹¹時，