[發明專利]一種鹽酸表柔比星中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210011936.5
• 申請日: 2012-01-15
• 公開（公告）號: CN103204888A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 王如
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸表柔比星中間體的制備方法。

背景技術

鹽酸表柔比星又名鹽酸表阿霉素，屬于蒽環類抗生素，化學名：(8S，10S)-10-[(3′-氨基-2′，3′，6′-三脫氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羥基-8-羥乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氫并四苯-5，12-二酮鹽酸鹽，結構式如下：

蒽環類抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。該家族的一些成員是臨床上有效的抗腫瘤藥。例如，柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋紅霉素。這些化合物已顯示在骨髓移植、干細胞移植、乳腺癌治療、急性淋巴細胞和非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其它實體腫瘤中有用。其中，臨床顯示鹽酸表柔比星在治療中對心臟和骨髓的毒副作用最小。隨著脂質體的出現，對鹽酸表柔比星原料的需求量越來越大，鹽酸表柔比星在用于人類的癌癥治療中越來越重要。

US4112076所述處理表柔比星的方法，包括用氯化氫的甲醇溶液處理表柔比星堿的有機溶液。US4861870所述表柔比星成鹽的方法，在丙酮的幫助下從水溶液或有機溶液中沉淀鹽酸表柔比星，這兩種方法都能得到鹽酸表柔比星，但是得到的都是粗品。其中US4861870專利中，提及鹽酸表柔比星的提取和純化，純化方法實施是通過改變pH，針對不同的雜質選擇不同的樹脂而除去雜質。

CN1871249提及一種熱穩定的結晶鹽酸表柔比星的制造方法。這種方法解決的技術問題只是使鹽酸表柔比星的保存期延長，使鹽酸表柔比星在存放中少產生雜質。

現有技術中鹽酸表柔比星制備早期為全合成路線，現在隨著生物工程的發展，多為通過發酵生成柔紅霉素(II)，

然后以柔紅霉素為原料制備鹽酸表柔比星，如US4345068提供一種由柔紅霉素到表柔比星的轉化路線，將4號位羥基基團伴隨光學中心的喪失氧化成相應的酮，然后將相應的酮進行立體特異性還原得表柔紅霉素，將表柔紅霉素14’-CH₃-(CO)-基團溴化后水解成-(CO)-CH₂OH得表柔比星，再與鹽酸成鹽后得鹽酸表柔比星粗品，具體路線如下：

通過以上制備方法可知4’-表柔紅霉素結構式如(III)所示是制備鹽酸表柔比星的關鍵中間體。

許多現有技術已描述了4’-表柔紅霉素合成的其它方法，例如，Bigatti等的美國專利第5945518號和VanderRijst等的美國專利第5874550號中，均采用柔紅霉素為起始原料，通過羥基保護、氧化、還原、堿性水解脫保護得4’-表柔紅霉素，采用此種方法的缺陷在于氧化過程用到二甲亞砜和三氟乙酸酐容易產生副產物難于處理的副反應，且生成難聞的甲基硫甲醚；硼氫化鈉還原過程選擇性較差影響了產物的反應收率和純度，因此有必要對此工藝路線進行改進。

發明內容

本發明目的在于提供一種鹽酸表柔比星中間體4’-表柔紅霉素鹽酸鹽的合成方法。

針對現有技術合成4’-表柔紅霉素鹽酸鹽過程中存在氧化易于產生副反應、生成難聞的甲硫基甲醚，以及硼氫化鈉還原選擇性差的問題，發明人通過不斷摸索實驗，提供一種工藝過程簡便的合成4’-表柔紅霉素鹽酸鹽方法，該方法有效阻止了污染環境的甲基硫甲醚副產物的生成，同時在還原過程中提高了硼氫化鈉的選擇性，具有反應條件溫和，反應總收率40％以上(以鹽酸柔紅霉素計)，純度達99.5％。

本發明技術方案包括以下步驟：

1.N-三氟乙酰基-柔紅霉素的制備

氬氣保護下，鹽酸柔紅霉素與三氟乙酸酐在二氯甲烷中反應，反應0.8～1.5小時，反應液用碳酸氫鈉調pH至7.0～8.0，再反應3～5小時，TLC控制反應終點制備N-三氟乙酰基-柔紅霉素；

2.4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素的制備

在二氯甲烷中五氧化二磷存在下，N-三氟乙酰基-柔紅霉素被二甲亞砜氧化，再滴加三乙胺反應0.8～1.5小時，再加冰醋酸的二氯甲烷溶液，TLC檢測反應終點，得4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素；

3.N-三氟乙酰基-4’-表柔紅霉素的制備