[發明專利]一種鹽酸表柔比星中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210011936.5
• 申請日: 2012-01-15
• 公開（公告）號: CN103204888A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 王如
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00
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1.一種鹽酸表柔比星中間體4’-表柔紅霉素鹽酸鹽的合成方法，步驟如下：

(1)N-三氟乙酰基-柔紅霉素的制備

氬氣保護下，鹽酸柔紅霉素與三氟乙酸酐在二氯甲烷中反應，反應0.8～1.5小時，反應液用碳酸氫鈉調pH至7.0～8.0，再反應3～5小時，TLC控制反應終點制備N-三氟乙酰基-柔紅霉素；

(2)4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素的制備

在二氯甲烷中五氧化二磷存在下，N-三氟乙酰基-柔紅霉素被二甲亞砜氧化，再滴加三乙胺反應0.8～1.5小時，再加冰醋酸的二氯甲烷溶液，TLC檢測反應終點，得4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素；

(3)N-三氟乙酰基-4’-表柔紅霉素的制備

在二氯甲烷中，硼氫化鈉和路易斯酸存在下還原4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素，TLC控制反應終點，反應完畢用二氯甲烷和水稀釋反應液，分液將有機相濃縮至干，用三氯甲烷溶解后加入硅膠柱中過柱，用體積比二氯甲烷∶甲醇＝493∶7作為展開劑洗脫，進行TLC檢測收集層析液，將層析液濃縮，正己烷析晶，抽濾干燥得N-三氟乙酰基-4’-表柔紅霉素；

(4)4’-表柔紅霉素鹽酸鹽的制備

將N-三氟乙酰基-4’-表柔紅霉素在氫氧化鈉水溶液中脫保護，TLC檢測控制反應終點，用1N鹽酸調pH＝5±0.5，用二氯甲烷洗滌反應液后，水相再分別用0.5M碳酸氫鈉溶液和0.5M碳酸鈉溶液依次調pH值為7～8和8～8.2，并依次用二氯甲烷甲醇混合溶液提取，合并提取液，減壓濃縮用氯化氫甲醇溶液調PH＝2～3，加正己烷析晶，抽濾、干燥得4’-表柔紅霉素鹽酸鹽。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)～(4)TLC檢測均為體積比三氯甲烷∶異丙醇＝96∶4的展開劑。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)物料比鹽酸柔紅霉素∶二氯甲烷∶三氟乙酸酐＝750g∶60～80L∶1.1～1.3L。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)調PH值前反應溫度為0～5℃。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)物料比N-三氟乙酰基-柔紅霉素∶二甲亞砜∶五氧化二磷＝780g∶0.89～0.95L∶525～550g。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)N-三氟乙酰基-柔紅霉素∶三乙胺＝780g∶0.62～0.68L。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)氧化反應溫度為0℃～-75℃。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素∶硼氫化鈉∶路易斯酸＝1mol∶0.25～0.27mol∶0.083～0.09mol。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)還原反應溫度為：-70℃～-35℃。

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)質量比4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素∶硅膠用量＝1∶13.5～15。

11.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所述路易斯酸為氯化鋁、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、氯化鈷、氯化鎳中的一種或幾種。

12.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)物料質量比N-三氟乙酰基-4’-表柔紅霉素∶氫氧化鈉＝45∶10～13。

13.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)脫保護反應控制溫度在0～5℃。