[發(fā)明專利]一種西他列汀中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210011765.6
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN102603749B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葛建峰;顏峰峰
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及治療II型糖尿病藥物西他列汀中間體的合成方法。

技術(shù)背景

西他列汀對二肽基肽酶-IV(DPP-4)具有抑制作用，可提高人體自身降低過高血糖水平的能力，用于治療II型糖尿病，其結(jié)構(gòu)式如下：

化合物(1)脫去保護(hù)基叔丁氧羰基(以下簡稱BOC)就可得到西他列汀，所以化合物(1)的合成及質(zhì)量在制備西他列汀中占據(jù)重要的地位。

專利WO2010131025和WO2010078440中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在縮合劑1-羥基苯并三唑(簡稱HOBT)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(簡稱EDC-HCl)、縛酸劑N，N-二異丙基乙胺在溶劑N，N-二甲基甲酰胺(簡稱DMF)中反應(yīng)得到。

本發(fā)明出現(xiàn)的英文縮寫對應(yīng)的中文全稱如下：

BOC為：叔丁氧羰基

HOBT為：1-羥基苯并三唑

EDC-HCl為：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽

TBTU為：O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸

DCC為：N，N-二環(huán)己基碳二亞胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMAP：4-二甲氨基吡啶

以下內(nèi)容中的英文縮寫若無特別說明，即為以上化合物。

專利WO2010122578和WO2009064476中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在縮合劑DCC、縛酸劑三乙胺和DMAP在溶劑DMF中反應(yīng)得到。

以上專利中合成化合物(1)的方法反應(yīng)時間都在12小時以上，且在后處理中溶劑DMF都要先蒸干再后處理。DMF在50～60℃減壓蒸除過程中也很耗時，這樣縮合反應(yīng)整個時間要很長，工業(yè)放大生產(chǎn)時產(chǎn)能會降低很多。

本專利中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在縮合劑HOBT和EDC-HCl；縛酸劑2，6-二甲基吡啶在溶劑二氯甲烷中反應(yīng)得到。本專利反應(yīng)時間3小時，且反應(yīng)完可以直接后處理。這樣操作既縮短了反應(yīng)時間且不用蒸除溶劑，減少生產(chǎn)成本，更有利于放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種用于制備西他列汀的中間體化合物7-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氫-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]吡唑的方法，其結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：

(1)

上述化合物(1)是由下述化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽縮合所得。化合物(2)和(3)結(jié)構(gòu)如下所示：

其合成路線如下所示：

基于本發(fā)明的第一個方面，上述化合物(2)可參考專利WO2010131025中方法制備；化合物(3)可參考專利WO2004085378中方法制備。

另一方面上述化合物(1)由化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽反應(yīng)得到。

該方法具體為：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在縮合劑和縛酸劑作用下反應(yīng)得到。

本發(fā)明中的縮合劑為HOBT和EDC-HCl、TBTU或DCC。其中以同時選擇HOBT和EDC-HCl為優(yōu)。若同時選擇HOBT和EDC-HCl為縮合物，則化合物(2)的摩爾數(shù)(mol)與縮合劑HOBT及EDC-HCl摩爾數(shù)(mol)比例均為1∶1.2；若選擇TBTU或DCC為縮合劑，則化合物(2)的摩爾數(shù)(mol)與所述縮合劑的摩爾比也為1∶1.2。