[發(fā)明專利]手性氨基硼酸酯及制備方法與其在硼替佐米合成中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210011233.2
• 申請(qǐng)日: 2012-01-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103204867A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都愛(ài)群科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/04
• 分類號(hào): C07F5/04;C07F5/02;C07B53/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明具體涉及手性α-氨基硼酸酯中間體，手性α-氨基硼酸酯，硼替佐米的關(guān)鍵中間體與其在硼替佐米合成中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

硼替佐米(Bortezomib)，商品名(萬(wàn)珂)是美國(guó)千年制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，是一種合成的二肽硼酸衍生物，該藥是26S蛋白酶抑制劑，通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。大量的研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米對(duì)多種腫瘤，尤其是血液腫瘤中的多發(fā)性骨髓瘤，套細(xì)胞型淋巴瘤及其他B細(xì)胞類型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。另外，硼替佐米與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療急性髓細(xì)胞性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，成人T淋巴細(xì)胞白血病。漿細(xì)胞白血病均取得不同程度的療效，而且不良反應(yīng)較小，目前萬(wàn)珂已在我國(guó)上市銷售。但是，由于原料藥合成成本高，造成該藥的制劑產(chǎn)品價(jià)格極高(3.5毫克/1瓶/盒，11465元)，我國(guó)有大量患者只能放棄使用該藥。

硼替佐米的合成難點(diǎn)在于手性α-氨基硼酸酯[(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(A)或(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸頻那醇酯(B)]結(jié)構(gòu)片段的合成，該類化合物均為五元環(huán)狀硼酸酯類化合物。

目前，合成手性α-氨基硼酸酯結(jié)構(gòu)片段的方法主要有以下兩種合成策略：

第一種：基于Matteson重排反應(yīng)策略合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(B)：中國(guó)專利CN200580017645，WO2009004350和WO2009036281均報(bào)道了基于Matteson重排反應(yīng)合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯用于硼替佐米的合成。該合成方法存在嚴(yán)重的缺點(diǎn)：需要四步化學(xué)轉(zhuǎn)化，工藝步驟繁瑣，一些工藝條件要求比較苛刻，有兩步反應(yīng)均需要在超低的溫度(零下50至零下60攝氏度)下進(jìn)行，所以工業(yè)化大量生產(chǎn)該關(guān)鍵中間體用于硼替佐米的合成時(shí)，產(chǎn)能將會(huì)受到極大的限制。

第二種：聯(lián)硼酸酯對(duì)亞胺C＝N雙鍵的不對(duì)稱催化加成反應(yīng)，一步構(gòu)建手性α-氨基硼酸酯結(jié)構(gòu)片段：

中國(guó)專利CN101812026中報(bào)道了銅催化的聯(lián)硼酸頻那醇酯(2)對(duì)R-(+)-N-(3-甲基亞丁基)-1-苯乙胺(1)的加成反應(yīng)，通過(guò)R-(+)-1-苯乙胺的手性誘導(dǎo)作用合成(3)，化合物(3)在氫氣的氛圍下，通過(guò)鈀碳催化脫除氨基的保護(hù)基團(tuán)，從而構(gòu)建合成硼替佐米的關(guān)鍵中間體——手性α-氨基硼酸酯((R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸頻那醇酯)結(jié)構(gòu)片段(4)。但是，該專利并沒(méi)有報(bào)道該關(guān)鍵中間體的立體化學(xué)數(shù)據(jù)(ee值)，而且，銅鹽催化的聯(lián)硼酸酯對(duì)亞胺C＝N雙鍵的不對(duì)稱加成反應(yīng)需要在溶劑加熱回流的條件下才能完成，下一步脫除氨基保護(hù)基團(tuán)的方法是在鈀碳催化下的才能完成，增加了反應(yīng)設(shè)備的成本和安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)施。

中國(guó)專利CN101781326中報(bào)道了1，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅(6)催化聯(lián)硼酸酯(7)加成N-(亞磺酰基)異戊醛亞胺(5)生成N-取代手性α-氨基硼酸酯結(jié)構(gòu)片段(8)，該片段在酸性條件下即可脫保護(hù)生成手性α-氨基硼酸(9)。與中國(guó)專利CN101812026一樣，該文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道具體的立體化學(xué)數(shù)據(jù)(ee值)，而且，使用的催化劑1，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅(6)的制備條件極其苛刻，需要嚴(yán)格的無(wú)水，無(wú)氧的操作環(huán)境，而且該催化劑保存也麻煩；另外一個(gè)方面，該專利中涉及使用的聯(lián)硼酸酯類化合物(7)需要預(yù)先制備，沒(méi)有現(xiàn)成的工業(yè)化產(chǎn)品，無(wú)疑為該專利技術(shù)的進(jìn)一步工業(yè)化應(yīng)用增加了障礙。

文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911)報(bào)道了一種1，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅(6)催化聯(lián)硼酸頻那醇酯(2)加成N-(叔丁基亞磺酰基)異戊醛亞胺(10)生成N-取代手性α-氨基硼酸酯結(jié)構(gòu)片段(11)，該片段在酸性條件下，室溫反應(yīng)即可脫保護(hù)生成手性α-氨基硼酸酯(4)。但是，同中國(guó)專利CN101781326一樣的原因，由于制備催化劑——1，3-二環(huán)己基咪唑叉叔丁醇銅(6)的條件極其苛刻，需要無(wú)水無(wú)氧的操作條件，仍然成為該方法的工業(yè)化應(yīng)用前景的一大瓶頸。