[發(fā)明專利]一種匹伐他汀鈣中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210009944.6
• 申請日: 2012-01-12
• 公開（公告）號: CN102653524A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐良偉;雍智全;陰元魁;雷安勝;陳寶林
• 申請（專利權(quán)）人: 東莞達(dá)信生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D215/14
• 分類號: C07D215/14
• 代理公司: 北京信慧永光知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11290
• 代理人: 田利瓊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是指一種匹伐他汀鈣中間體的制備方法。

背景技術(shù)

匹伐他汀鈣，化學(xué)名為二[(3R，5S，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸]單鈣，結(jié)構(gòu)式如式二：

式二

匹伐他汀鈣作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床用于治療高脂血癥，它不僅具有其它他汀類藥物的優(yōu)點(diǎn)，而且起效時(shí)間更短、用藥劑量更低，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市場前景。

通常情況下匹伐他汀鈣通過如下應(yīng)流程式三的合成路線完成：

式三

如上將I((E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛)在氫化鈉和正丁基鋰作用下與乙酰乙酸乙酯發(fā)生羥醛縮合得到II((E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯)，后者在二乙基甲氧基硼烷作用下經(jīng)硼氫化鈉還原得到III，III經(jīng)氫氧化鈉水解，酸化之后，用S-1-苯乙胺拆分，得到匹伐他汀羧酸鈉鹽，再與氯化鈣溶液反應(yīng)得到匹伐他汀鈣成品。

采取該工藝制備的II是一個(gè)消旋體，即s構(gòu)型和r構(gòu)型各占50％，其ee值為0。其中只有s構(gòu)型對匹伐他汀鈣合成有效，而r構(gòu)型是無效的，需要在合成后期通過拆分的方式除去，因此相對于原料的收率理論收率不超過50％，并增加了后續(xù)分離步驟的難度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在于針對目前匹伐他汀鈣中間體制備存在的問題，而提供解決以上問題的一種匹伐他汀鈣中間體的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種匹伐他汀鈣中間體的制備方法，依如下反應(yīng)流程式一進(jìn)行反應(yīng)：

式一

包括以下步驟：

a、將乙酰乙酸乙酯與s-亞磺酰胺進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)，制備乙酰乙酸乙酯亞胺化合物；

b、在步驟a制備的乙酰乙酸乙酯亞胺化合物中加入正丁基鋰，制備乙酰乙酸乙酯亞胺烯醇鹽；

c、在步驟b制備的乙酰乙酸乙酯亞胺烯醇鹽溶液中加入(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛，反應(yīng)生成光學(xué)活性的匹伐他汀鈣中間體s-(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯。

所述步驟a將乙酰乙酸乙酯與s-亞磺酰胺在四氫呋喃中脫水縮合反應(yīng)，脫去一分子水，脫出的水經(jīng)與氫化鈉反應(yīng)除去。

所述步驟a中s-亞磺酰胺與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1-1.5∶1，優(yōu)選1.1-1.3∶1。

所述步驟a中氫化鈉除去生成的水的反應(yīng)溫度為-20-5℃，氫化鈉與乙酰乙酸乙酯的比例為1-2∶1，優(yōu)選1.2-1.6∶1。

所述步驟b中將正丁基鋰的正己烷溶液加入到步驟a所制備的乙酰乙酸乙酯溶液中，正丁基鋰加入的量與步驟a中乙酰乙酸乙酯加入量的摩爾比為1.0-2∶1，優(yōu)選1.2-1.5∶1。

所述步驟c中將(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的四氫呋喃溶液加入到步驟b制備的溶液中，(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的加入量與步驟a中乙酰乙酸乙酯的比例為0.6-1∶1。

所述步驟c終點(diǎn)控制通過薄層色譜檢測(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛轉(zhuǎn)化完全判定。

本發(fā)明在合成匹伐他汀鈣中間體(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯過程中，將乙酰乙酸乙酯與s-亞磺酰胺反應(yīng)生成手性亞胺，然后與丁基鋰反應(yīng)生成手性亞胺烯醇鹽，然后與(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛發(fā)生縮合反應(yīng)，即可制得具有光學(xué)活性的中間體s-(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯，ee值達(dá)到95％以上，后續(xù)制備匹伐他汀鈣不需要再通過拆分的方式除去無效成分，相對于原料的收率較高。

具體實(shí)施方式